抗真菌药物的血药浓度与疗效/不良反应均具有显著的相关性。因此，临床应对抗真菌药物进行治疗药物监测（TDM），以优化药物剂量，使药物浓度维持在有效治疗范围内，提高治疗成功率，同时降低药物不良反应发生率，确保治疗的有效性和安全性。
侵袭性真菌感染特点
流行病学研究显示，真菌感染致病菌主要包括曲霉菌、念珠菌、新型隐球菌感染，其死亡率分别为50%～90%、20%～40%和20%～70%。真菌感染患者往往存在免疫受损，尤其是血液肿瘤、器官移植、HIV感染、实体肿瘤、糖尿病患者等，也为治疗带来一定挑战。文献来源：BoroujeniZB,ShamsaeiS,YarahmadiM,etal.Distributionofinvasivefungalinfections:Molecularepidemiology,etiology,clinicalconditions,diagnosisandriskfactors:A3-yearexperiencewithpatientsunderintensivecare[J].MicrobPathog,,:.
常用抗真菌药物
侵袭性真菌感染常用药物包括三唑类、两性霉素B、棘白菌素类。虽然抗真菌药物的作用目标都是真菌，但各自的作用途径不同，不同类抗真菌药物作用靶点和机制不同，例如：唑类药物、烯丙胺类药物等阻碍真菌细胞膜的合成，大环内酯类药物改变细胞膜的通透性，棘白菌素类药物干扰真菌细胞壁的合成。作用靶点不同，抗菌药物覆盖的抗菌谱也有所侧重，这可以指导临床医生进行抗菌药物的选择。抗真菌药物不良反应
三唑类药物（尤其是伏立康唑）和两性霉素B的不良反应研究较为充分。两性霉素B研发较早，有明显的不良反应，包括输液反应、低钾血症、肾*性、低镁血症。该药在肾脏蓄积，导致其肾*性的产生，因此也大大限制了它的应用。目前针对两性霉素B制剂方面的改善，如脂质复合物和脂质体的修饰等，改变了该药的药代动力学特征，减少了其在肾脏的分布，避免了肾*性的高发风险。三唑类药物的不良反应主要集中在肝*性方面，因为此类药物主要通过肝脏代谢；此外，因其在中枢神经系统的分布比较广泛，所以中枢神经系统异常也是该类药物比较明显的不良反应。三唑类药物的血药浓度监测相对成熟，在国际和国内指南中，对控制目标也有明确的建议。相对而言，此类药物的量效关系的前期研究也比较明确。我们将主要以伏立康唑为例进行分析。1.伏立康唑
近10～20年，针对伏立康唑的药物研究比较充分，而且其在侵袭性真菌感染治疗中的地位依然不可撼动，是首选的一线治疗药物。1PattersonTF,etal.ClinInfectDis,,63(4):e1-e60.
2WarrisA,etal.ClinMicrobiolInfect,,25(9):-.
3中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志，，56（6）：-.
4中华医学会儿科学分会血液学组.中华儿科杂志，，52（6）：-.
◆伏立康唑主要不良反应
（1）视觉障碍：当药物在体内的谷浓度3μg/ml时，出现辨色异常、视物模糊、畏光的发生风险增加。
（2）神经系统异常：当药物在体内的谷浓度5.5μg/ml时，脑病、音乐幻觉、失眠、周围神经病变等出现概率增加。
（3）肝功能异常：谷浓度5μg/ml，转氨酶水平异常。
（4）心功能异常：谷浓度高时易发生心律失常、早搏、QT间期延长。
（5）皮肤表现：研究发现，皮肤不良反应的发生情况与药物在体内的浓度关系并不大。但当给予低剂量伏立康唑时，面部红斑、唇炎、鳞状细胞癌、光敏反应等皮肤表现的发生率较低。
上述不良反应多是可逆的，当调整用药剂量或停药时，这些不良反应可以消失。多数不良反应与体内药物暴露水平相关。因此，控制体内药物暴露水平，对于避免不良反应发生至关重要。
◆体内药物暴露水平与谷浓度
给予患者药物治疗后，机体通过吸收使体内药物浓度升高，当以清除为主导时，药物浓度下降，直至下一次给药，随着药物在体内的不断累积，药物整体的暴露水平不断攀升，直至趋于平稳，即药物峰浓度和谷浓度之间的波动差异相对一致，此时我们认为给药后达到了稳态。在稳态时，下一次用药前，药物浓度最低，称为谷浓度。对于包括伏立康唑在内的多种药物，我们期望监控的药动学/药效学目标是AUC/MIC比值。AUC不容易获得，但药物浓度达到稳态时，其谷浓度往往与AUC之间存在正比关系。所以，我们只需要监控谷浓度，使其达到理想范围，即可以获得较好的治疗成功率，避免不良反应发生。如果给予负荷剂量药物时，药物浓度会快速升高，其达到稳态的时间也会大大提前。
图片来源：丁香园
◆伏立康唑血药浓度影响因素
伏立康唑通过CYP（主要为CYP2C19）酶进行代谢，同时还可以通过CYP3A4等其他酶辅助进行相应的药物代谢。当患者CYP酶的基因发生突变，可导致肝药酶活性改变，如果患者代谢酶的能力较弱，则其CYP2C19对伏立康唑的代谢能力下降，进而导致伏立康唑在体内的药物浓度升高。而对于同样通过肝脏进行代谢的药物，会产生药物间的相互作用。例如使用他克莫司治疗的器官移植患者，如果同时使用伏立康唑，那么他克莫司在体内的药物浓度会显著升高。
相较于其他种族人群，中国人群CYP2C19弱代谢者占比相对较高，为19.8%，非洲人占比约为2.8%。所以对于亚洲人群，尤其要注意CYP2C19弱代谢患者体内药物浓度升高的问题。多种药物都通过肝脏进行代谢，它们可能与伏立康唑发生相互作用，进而影响伏立康唑的血药浓度；同时，伏立康唑也可能影响其他药物的血药浓度。所以既往有原发疾病的患者，合并用药在所难免，因此血药浓度可能有明显改变。
◆伏立康唑的非线性药动学
大多数药物体现的往往是线性药动学的特征，即当药物剂量成倍增加时，其AUC（药物暴露量）往往也随之成比例增加。但伏立康唑则表现出非线性动力学，其肝代谢量可呈现饱和，当伏立康唑在体内浓度较大时，代谢酶不足，仅有部分伏立康唑能够被代谢，这就导致药物在体内蓄积，清除速度大幅减慢，进而导致药物半衰期显著延长。因此当增加剂量时可能出现药物浓度大幅增加，而减少剂量时药物浓度可能大幅下降，这对调整药物剂量带来非常大的挑战。
◆伏立康唑在儿童患者中的应用
儿童患者在吸收生物利用度、药物清除率方面的个体差异较大，与成人剂量相近时呈线性药动学，高剂量时呈非线性药动学。一项儿童患者的群体药代动力学研究在观察人群中纳入了例2～12岁免疫抑制儿童患者，26例免疫抑制青少年患者和35例健康成年志愿者。研究分别比较了第7天给予儿童患者7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kgq12h口服与成人患者mgq12h口服之间的药-时曲线下面积（AUC0～12）。结果发现，儿童患者PK个体差异较大；儿童患者接受9mg/kgq12h口服给药时的中位AUC0～12（15.1μg·h/ml）略高于成人患者（mgq12h口服；中位AUC0～12，11.7μg·h/ml）；儿童9mg/kg（最大剂量mg）q12h口服与成人患者mgq12h口服维持剂量相匹配。
医院的监测数据显示，首次进行谷浓度监测时，35例儿童患者中有51.4%达不到＜1μg/ml的目标，而在例成人患者中13.4%达不到该目标。因此，对于儿童患者，更应警惕用药剂量不足，并进行更精细化的调整。
◆治疗药物监测（TDM）方案及时机
关于伏立康唑的治疗时机在多部指南中也有提及。欧洲指南对于伏立康唑的监测时间和目标范围也有明确规定。但需要注意的是，指南中的监测时机是在给药后2~5d，更多的是基于给予了负荷剂量后的监测，但实际上通过负荷剂量，药物可以快速达到稳态，我们才能够在3d左右的时间监测谷浓度；如果没有给予负荷剂量，基本上在5~7d后，药物才能够达到稳态水平。
文献来源：UllmannAJ,AguadoJM,Arikan-AkdagliS,etal,DiagnosisandmanagementofAspergillusdiseases:executivesummaryoftheESCMID-ECMM-ERSguideline[J].ClinMicrobiolInfect,,24Suppl1:e1-e38.中国伏立康唑TDM指南（中国药理学会TDM专委会）
年，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制定了《伏立康唑个体化用药指南》，其中也建议伏立康唑的血药谷浓度应该维持在0.5mg/L以上，推荐中国人群伏立康唑的血药谷浓度应维持在5mg/L以下。
2.泊沙康唑
泊沙康唑生物利用度低（～54%），且个体差异大，肠溶片比混悬剂生物利用度高；安全性相对较好；TDM目标更