儿童血液系统疾病及恶性肿瘤侵袭性真菌病诊疗建议
中华医学会儿科学分会血液学组
《中华儿科杂志》编辑委员会
随着对高危、难治或复发儿童白血病等恶性肿瘤化疗强度的增大及异基因造血干细胞移植的应用，儿童侵袭性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)的发生率逐年上升，成为影响患儿预后的重要因素之一。IFD系真菌侵入人体组织、体液、血液，并在其中生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍及炎症反应的病理改变及病理生理过程[1]。儿童血液系统疾病及恶性肿瘤患者IFD的主要病原体以念珠菌和曲霉菌最为常见，隐球菌、肺孢子菌次之。最近儿童肿瘤协作组(ChildrensOncologyGroup，COG)的研究结果显示急性非淋巴细胞白血病(AML)感染相关的病死率为11%，其中超过半数与念珠菌和曲霉菌感染有关[2]。血液系统恶性肿瘤也是儿童重症监护病房曲霉菌感染最主要的基础疾病[3]。对例儿童侵袭性曲霉菌感染病例的统计结果显示，血液系统恶性肿瘤占62.6%，实体肿瘤占6.5%，先天性免疫缺陷占11.5%，实体器官移植占11.5%，HIV感染0.7%，其他占7.2%[4]。AML患儿发生真菌感染的几率高于急性淋巴细胞白血病患儿(ALL)。
目前国内外尚未发表专门针对儿童血液系统疾病及恶性肿瘤IFD的诊疗建议，也缺乏大样本、多中心的前瞻性研究，现有的治疗方法基于成人研究结果和儿童药代动力学特点，因此需要积累更多的经验。我们参照国内外成人血液病真菌感染指南及儿童非血液系统疾病真菌感染诊治指南，结合有限的文献报道，尝试制定儿童血液系统恶性肿瘤真菌感染的初步诊疗建议，供临床工作参考。
一、IFD的诊断
(一)诊断依据
1．宿主因素[8,9,10]：
2．临床证据：
(1)临床表现：发热为最常见表现，为持续发热或热退后再次持续发热。肺脏是真菌最常见的靶器官，其次为肝脾、脑、皮肤黏膜等。曲霉菌感染时，常有肺部表现：干咳、呼吸急促、胸痛、咳血等。最常见的扩散部位为脑，出现脑脓肿、脑梗死、惊厥、偏瘫、颅神经麻痹等，还可扩散至心脏、肝脾、肾、骨骼、皮肤、眼睛等，出现胸骨下疼痛、心律失常、骨痛(特别是脊椎)、视网膜出血、复视、眼眶周围肿痛等症状。皮肤受累时出现红斑丘疹，随后出现脓泡及溃疡。鼻腔鼻窦侵袭性曲霉菌感染并不少见，出现严重的鼻窦炎，表现为鼻充血、头痛、鼻衄和血性鼻腔分泌物。40%的鼻腔鼻窦侵袭性曲霉菌感染可发生脑部受累。念珠菌感染时常出现黏膜炎，如口腔炎，也可引起侵袭性支气管感染，出现咳嗽、呼吸困难等症状。念珠菌败血症时高热、精神萎靡、皮疹，严重者出现休克等。隐球菌感染时引起肺炎并经血行播散至全身，由于新型隐球菌对脑膜和脑实质有亲和性，所以中枢神经系统是最常见的受累部位。其他少见的受累部位有皮肤、骨骼、肝、心、眼等。隐球菌脑膜炎出现发热、头痛、恶心呕吐、惊厥、颅神经损害等。肺脏为肺孢子菌感染最常见部位，初期表现有食欲不振，继而出现干咳、发热、发绀、呼吸困难，很快发生呼吸窘迫。体检可见三凹征，肺部体征往往不明显，常听不到啰音，需要尽早行肺部影像检查明确诊断，未及时发现和治疗的患者病死率极高。
(2)影像学改变：
3．微生物学证据：
(1)形态学检查：①检查痰、支气管肺泡灌洗液及脑脊液中菌丝，墨汁负染观察隐球菌，过碘酸雪夫染色和银染等特殊染色显示真菌细胞等。②分离培养：阳性可确诊。曲霉菌感染中，烟曲霉菌最多见，占52.8%，然后依次为*曲霉、土曲霉、黑曲霉和构巢曲霉[2]。(2)血清学检测：可用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清中或脑脊液(CSF)中的特异性抗体或抗原。①血清1，3–β–D–葡聚糖抗原检测(G试验)：检测真菌细胞壁中的1，3–β–D葡聚糖，有较高的敏感性，但特异性较差，检测肺曲霉菌的敏感性可达1ng/L，且其检测结果不受抗霉菌治疗的影响。抗真菌治疗后G试验仍然持续升高提示预后不良。缺点是有假阳性[14]。正常值20ng/L。②血清半乳甘露聚糖(GM)试验：GM是曲霉细胞壁上的一种多糖抗原，通过双夹心ELISA方法检测。某些药物可导致假阳性，如阿莫西林、氧哌嗪青霉素等，抗霉菌治疗降低其阳性率。≥0.5为阳性。(3)分子生物学技术：用荧光定量PCR检测真菌DNA或RNA，在真菌感染的1～2d即可检测到，对早期诊断有帮助。(4)组织病理学证据：活检取得的肺或其他组织标本进行病理学检查，如发现真菌感染的病理改变以及菌丝或孢子等真菌成分即可确诊。
(二)诊断标准
分为确诊、临床诊断和拟诊。
确诊(proven)：存在宿主因素＋临床证据＋肺组织病理学和(或)有确诊意义的微生物学证据。
临床诊断(probable)：存在宿主因素＋临床证据＋有临床诊断意义的微生物学证据。
拟诊(possible)：存在宿主因素＋临床证据。
临床证据中包括影像学改变，微生物学证据包括肺组织、胸腔积液、血液真菌培养阳性；组织病理学证据包括病例出现真菌感染的病理改变、特异性真菌抗原检测阳性及合格痰标本连续2次分离到同种真菌。
二、治疗
(一)常用药物及剂量
1．氟康唑：
2．伊曲康唑：
3．伏立康唑
4．卡泊芬净：
5．米卡芬净：
6．两性霉素B：
7．两性霉素B脂质复合物：
(二)治疗方案
1．预防性治疗：
存在宿主易感因素但未发生真菌感染时的用药为预防性治疗。尚无足够证据证明必须进行预防用药。目前77%的COG成员机构和91.3%的BFM成员机构常规进行霉菌预防，63.5%的COG成员机构和28.3%的BFM成员机构采用氟康唑进行预防，但氟康唑对念珠菌和曲霉菌效果并不好[16,17]。最近COG多中心前瞻性随机研究结果显示在例儿童AML接受化疗或同时接受异基因造血干细胞移植的患儿应用氟康唑预防真菌感染，无明显效果[18]。
有报道在儿童白血病化疗中用米卡芬净、伊曲康唑、伏立康唑预防真菌感染并疗效肯定，包括伏立康唑预防侵袭性曲霉菌效果肯定，但其价格昂贵，其预防用药受到限制。
欧洲临床微生物学与感染性疾病学会侵袭性念珠菌诊断与治疗指南中对于异基因造血干细胞移植患儿，预防用药为氟康唑(A–Ⅰ)，伏立康唑(A–Ⅰ)，米卡芬净(A–Ⅰ)，伊曲康唑(B–Ⅱ)，泊沙康唑(B–Ⅱ)[19]。
复方新诺明预防肺孢子菌肺炎的疗效肯定，剂量按磺胺甲噁唑计算，50mg/(kg·d)，分2次，每周用3d。在我国儿童恶性肿瘤化疗过程中念珠菌及曲霉菌等发生是否用药物预防，国内普遍的儿科血液化疗预防还是采用氟康唑、复方新诺明等。
2．经验性治疗：
3．抢先治疗：
4．病原菌治疗：
表1曲霉菌感染推荐用药[20,21
真菌感染的诊治是小儿血液病及恶性肿瘤治疗中的重要环节，近年来取得了一定进展，这归功于诊断技术的提高、新药的问世和临床研究的开展。但总体来说儿童真菌感染治疗经验还不够多，需要团结协作，开展多中心大样本前瞻性随机对照研究，优化诊疗方案，进一步提高治疗效果。
(唐锁勤 执笔)
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