抗真菌药物你了解多少？
盘点4种康唑的剂量、用法与差异
Dr.AndrewHanzlicek,MS,DACVIM
MiraVistaDiagnostics,Indianapolis,Indiana
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侵袭性真菌感染（IFIs）在兽医和人医的重要性与日俱增。这是由于地方病流行范围的扩大、抗真菌耐药性的出现以及免疫抑制人群的增加。侵袭性真菌感染是由地方性动物病双相真菌（芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌）、酵母（隐球菌和念珠菌）或霉菌引起的。曲霉菌是一种常见的致病性霉菌，而机会性霉菌通常分为几类——透明丝孢霉病、暗色丝孢霉病、接合菌病和真菌性足分支菌病。
两性霉素B用于有生命危险的侵袭性真菌感染，唑类用于轻度至中度疾病，在两性霉素B治疗之后（病情有缓解）。其中包括第一代药物伊曲康唑和氟康唑，以及第二代药物泊沙康唑、伏立康唑和艾沙康唑。氟康唑和伊曲康唑兽医最常用，伏立康唑和泊沙康唑用于侵袭性霉菌，或在伊曲康唑或氟康唑治疗失败时作为补救治疗。在兽医中没有关于艾沙康唑的数据。
在选择抗真菌药物时，至少应该考虑以下
5个重要因素：
抗真菌谱——微生物对药物的敏感性
组织渗透——感染部位
安全性——药物不良反应
剂型——给药途径
药品成本——可承受性
01
唑类药物的药代动力学及不良反应
唑类通过抑制真菌CYP-酶，抑制麦角甾醇的产生，麦角甾醇对真菌细胞膜的完整性至关重要。唑类药物对哺乳动物代谢性CYP-酶的抑制作用较小，但足以引起许多潜在的药物相互作用（DDIs）。同时服用唑类药物可显著降低代谢，从而增加阿米替林、氨氯地平、苯二氮卓类、西沙必利、皮质类固醇、环孢素、伊维菌素和大环内酯类抗生素的血药浓度。大多数唑类药物由肝脏代谢，*性更可能与肝功能下降有关。唑类药物的主要副作用是肝*性，治疗期间应监测肝酶。由于血管炎引起的皮肤损害也有报道，伊曲康唑最常见。伊曲康唑的不良反应可以通过伊曲康唑血药浓度的监测来避免。
当血药浓度与最小抑菌浓度（AUC/MIC）对抗时，唑类药物的抗真菌活性由曲线下面积决定。这意味着最重要的是每日剂量（mg/kg/天），而不是给药频率。因此，氟康唑和伊曲康唑可以每天给狗和猫服用一到两次。
02
氟康唑
氟康唑是一种相对较小的分子，蛋白结合效率低，能更好地穿透免疫保护部位，如中枢神经系统和眼睛。它可以与食物或空腹服用，也可以与抗酸剂同时服用。FDA批准的若干种规格（50、、mg）的片剂和溶液使氟康唑成为一种可负担的药物。氟康唑具有很高的生物利用度，尽管最近一项基于人群的药代动力学研究发现血药浓度变化范围较大。这表明治疗药物监测在临床上很有用。与氟康唑相比，组织胞浆菌、芽生菌和球孢子菌等双相真菌对伊曲康唑更敏感。除了天然的耐药性，获得性的氟康唑耐药性已有报道。氟康唑主要经尿液以无变化的形式被排泄出去，所以是治疗泌尿道真菌感染的理想药物。肾脏疾病可能需要减少剂量。氟康唑是治疗隐球菌病的首选药物，也是治疗球孢子菌病（溪谷热）的最常用药物。当伊曲康唑不能耐受时，氟康唑也可用于治疗组织胞浆菌病和芽生菌病。氟康唑对曲霉菌等霉菌无疗效。
03
伊曲康唑
与氟康唑相比，伊曲康唑是一种更大的分子，具有更高的蛋白结合能力，导致在免疫保护部位的浓度相对较低。由于脂溶性很高，所以胶囊剂型在富含脂肪的食物中吸收程度更高。相反，溶液可以与食物一起服用，也可以空腹服用。吸收依赖于酸性胃环境，同时服用抗酸剂会降低吸收。为了提高口服生物利用度，伊曲康唑溶液中含有增溶剂（环糊精），胶囊中含有药物包被球囊。复方伊曲康唑缺乏这些重要的非活性成分，由于胃肠道吸收率很低，复方药物始终提供低于治疗剂量的血药浓度。即使是FDA批准的药物，不同动物额胃肠道吸收也有相当大的差异。结合剂量依赖性的不良反应和已知治疗性血药浓度，因此伊曲康唑治疗时应监测药物浓度。伊曲康唑血药浓度可通过色谱-质谱法或生物测定法测定。这种生物测定法通过在实验室测量对真菌生长的抑制来测量血液的抗真菌活性。它具有测量伊曲康唑和活性代谢物（羟基伊曲康唑）的优点，而且成本明显较低。色谱-光谱法的优点是不受其他抗真菌药物同时给药的影响，但相当昂贵，而且不能测量所有的活性代谢物。
对于体型较小的动物，如果伊曲康唑溶液不受欢迎，可以打开药物胶囊，将药物放在易消化食物或分成更小的胶囊。此外，每隔一天服用mg胶囊已经证明可以达到猫的治疗性血药浓度。如果可以使用溶液，Itrafungol?（Elanco，10mg/ml）已被批准可用于治疗猫的皮肤真菌病，亦可作为标签外用法来治疗狗和猫的IFIs。
*此处仅为初始剂量，每个动物个体剂量应依据血药浓度确定。EOD每隔一天。BID每天两次。ER缓释
04
泊沙康唑和伏立康唑
泊沙康唑和伏立康唑分别是下一代的伊曲康唑和氟康唑。它们具有广谱的抗霉菌活性，已被FDA批准用于预防或治疗人类的侵袭性霉菌或念珠菌病。在狗和猫身上，泊沙康唑和伏立康唑已被用于治疗侵袭性霉菌感染，包括曲霉菌病，但效果参差不齐。泊沙康唑和伏立康唑对组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌和隐球菌都有效，如果伊曲康唑或氟康唑治疗失败，可作为抢救性治疗。随着FDA批准的非专利制剂的上市，这些药物现在更便宜了。泊沙康唑目前有溶液（40mg/ml），对小型狗和猫最有效，也有缓释片剂（mg），可每隔一天用药一次（15kg及以上）。伏立康唑溶液（40mg/ml）对猫和小型狗最有效，片剂（50mg和mg）对中大型犬最有效。
04
两性霉素B
肾*性限制了两性霉素B的剂量范围。有些新型药物是脂质或含脂质体的微胶囊制剂，肾*性较小，因此耐受剂量更高。两性霉素具有杀菌作用，能迅速达到治疗药物浓度。最大血药浓度（Cmax）决定抗真菌活性。因此，静脉用药是每隔一天或每周3天。在两性霉素B给药前，动物应该保持充足的水分。每次给药前应检查肾脏值和血液电解质（钠、钾、氯）。建议猫和狗的累积剂量分别按12mg/kg和24mg/kg，但剂量较低是有好处的。一旦重新配制，脂质体剂型可至少存放1个星期，如果保持冷藏和药瓶中取出药物做到无菌操作。关于同时使用唑类药物与两性霉素b的拮抗作用目前存在很多互相矛盾的数据。因此，由于缺乏同时给药有好处的证据，两性霉素之后可使用唑类药物治疗，但不要同时给药。
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