新冠病*感染的肺部炎症反应有害吗？
GuillonA,HiemstraPS,Si-TaharM.PulmonaryimmuneresponsesagainstSARS-CoV-2infection:harmfulornot?IntensiveCareMed.;46(10):-.doi:10./s---8.EpubJul17.PMID:;PMCID:PMC.
尽管我们对SARS-CoV-2感染患者肺部免疫反应的了解有限，重症医学科医师还要对转入ICU的重度COVID-19患者给与免疫调节治疗。控制肺部炎症反应可能如治疗病*同样重要，但是免疫治疗的时机还没有明确。
1.SARS?CoV?2病*在人的气道复制，但逃避肺的固有免疫反应
在COVID-19活检肺（n=4）的研究显示，在近端气道上皮和肺泡上皮细胞（I型和II型肺泡细胞）中有感染，而杯状细胞和黏膜下细胞没有。分离SARS-CoV-2病*进行实验性人的肺组织感染的研究显示，SARS-CoV-2病*的复制优于其他冠状病*，在48-72h达到病*复制的高峰。病*进入细胞后的感染触发了宿主的免疫反应。然而，SARS-CoV-2改变了宿主的黏膜防御，从而导致免疫逃避。SARS-CoV-2在人的肺组织内复制，同时活化低水平的抗病*IFN(I和III型)以及促炎细胞因子。SARS-CoV-2病*如何逆转肺的一线固有免疫反应仍未知，但是冠状病*已知能够逆转固有免疫反应，包括病*RNA的介导，以及IFN分泌的信号通路。在SARS-CoV-2病*感染的早期固有免疫反应的局限性活化促进病*的复制，但也可解释大多数COVID-19患者的临床症状出现延迟。这种早期延迟的免疫活化后，是失衡的过度的炎症反应导致的严重病变，导致组织损伤的呼吸功能不全（图1）。
2.炎症反应大部分局限于肺组织（不是全身的细胞因子风暴）
这些患者的血浆中存在高水平的促炎因子，某些细胞因子与疾病的严重程度和病情进展相关。这种全身性的炎症反应描述为“细胞因子风暴”，但对于COVID-19患者是否适宜是存疑的，因为循环中IL-6的水平不超过30pg/mL。相反，对于人类流感的一篇早期报道显示IL-6的平均水平为pg/mL。一项关于接受抗CD-28单克隆抗体的I期研究中，危重志愿者的IL-6水平超过了pg/mL，定义为细胞因子风暴。因此，很多研究中报道危重COVID-19患者的全身IL-6水平远低于真正的细胞因子风暴水平。与这个观点一致的是，很多危重COVID-19患者首先表现为孤立的肺衰竭，而不是脓*症和多器官衰竭。这种临床表现也指向局部的失衡炎症反应，主要局限于肺。研究(n=30)也提示患者肺内IL-1β和IL-6的水平是血清中的-0倍。
3.肺过度炎症反应的特征是炎症单核细胞衍生巨噬细胞的浸润
为了进一步阐明COVID-19患者肺内失衡的炎症反应，对包括COVID-19患者（3例重型，3例轻型，8例健康对照）在内的支气管肺泡灌洗液进行了单细胞RNA测序。结果发现肺内巨噬细胞的分类失衡，单核细胞衍生的巨噬细胞数量剧增。单核细胞衍生的巨噬细胞活化，表现为促炎亚型，如STAT1,STAT2,和多个IFN调节因子的转录增强。在感染SARS-CoV-2后7d安乐死的非人类灵长类安乐死的病例中报道了相似亚型的巨噬细胞。既往研究报道了募集的炎症性单核巨噬细胞和SARS-CoV相关肺免疫病理学的相关性。SARS-CoV感染后单核巨噬细胞缺失的小鼠生存期延长，提示了单核巨噬细胞在SARS-CoV诱导严重肺损伤中的关键作用。最后，COVID-19患者尸检的结果证实了肺过度炎症反应，合并弥散性肺泡损伤。急性纤维性和机化性肺炎（Acutefibrinousandorganizingpneumonitis，AFOP）也是一个显著的组织学改变。因为AFOP对糖皮质激素敏感，提示应用糖皮质激素可能有益。
4.COVID?19患者T淋巴细胞的免疫反应
将近85%的危重COVID-19患者表现为外周血淋巴细胞减少，淋巴细胞免疫亚型迅速成为一个科学前沿。对于血免疫细胞的流式细胞仪评估显示，总T淋巴细胞的绝对数量减少（CD4+,CD8+,和调节性T细胞）。提出了三种机制解释COVID-19患者的淋巴细胞减少：①SARS-CoV-2对淋巴细胞的直接破坏；②宿主介导的淋巴细胞减少；③淋巴细胞在肺的募集。这些研究的缺陷之一是仅研究传统T细胞，而较少