在近日举行第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会（EORTC-NCI-AACR）上，KRASG12C抑制剂Adagrasib（MRTX）公布的临床数据亮眼。
第1/1b期和2期的结果显示：Adagrasib作为单药疗法治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，达到了45%的客观缓解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR）！
Adagrasib治疗前后的CT影像对比
此外，该药在非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体瘤（如胰腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌）中，也有良好的临床疗效且副作用可控。
Adagrasib的新药申请（NDA）将于明年下半年递交至FDA，用于治疗经治NSCLC患者。
KRAS基因突变：“最难攻克的靶点”
好医友医疗网肿瘤精准医疗专家、美国比华利山庄癌症中心肿瘤学家迈克尔·卡斯特罗博士（MichaelCastro,MD，曾多年获评“美国顶级医生”）介绍，
RAS是一种常见的致癌基因，其异常激活能导致癌细胞生长、细胞凋亡阻断、免疫逃逸、代谢改变、治疗失败等。RAS家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，约占85%。
而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRASG12C突变约发生在14%的肺腺癌（NSCLC最常见亚型）、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。
全球，每年新确诊KRASG12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。
卡斯特罗博士指出，KRAS以往被认为是一种“无法成药”的致癌基因，目前尚无靶向药物获批，被称为“最难攻克的靶点”，也是目前肿瘤新药研究领域的热门靶点。但近两年，KRAS靶向疗法方面也取得了新的突破。
目前，虽然尚无针对KRASG12C突变的疗法获批，但已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功，包括：Adagrasib（MRTX）、Sotorasib（AMG）、JNJ-（ARS-）、LY以及泛KRAS抑制剂BI。
KRASG12C选择性抑制剂：Adagrasib
Adagrasib通过不可逆地选择性结合KRASG12C，阻断其向别的细胞传导信号，进而阻止肿瘤细胞的生长和增殖。
Adagrasib因其独特的分子结构，还具有良好的药代动力学特性，半衰期长达24小时，可以分布到多种组织中，产生持久的药物反应，而且能够穿过血脑屏障。
目前，研究人员正在评估Adagrasib作为单一疗法，治疗具有KRASG12C突变的晚期实体瘤患者，包括NSCLC。
多项试验结果亮眼，疾病控制率最高可达%！
早期临床前试验结果表明，Adagrasib可以缩小肿瘤，而且患者的耐受性良好。研讨会上报告的数据是来自一项名为KRYSTAL-1的临床试验。
这项I期和Ib期临床研究纳入了晚期NSCLC、结直肠癌和其他具有KRASG12C突变的实体瘤患者。随后，患者进入II期试验。入组的试验患者均处于晚期，且此前均接受过包括化疗和免疫治疗在内的标准治疗。
患者口服mg的Adagrasib每天两次。截至年8月30日，结果显示：
1、在具有临床活动的51名晚期NSCLC患者中
客观缓解率达45%（23/51），疾病控制率达96%（49/51），意味着51例患者中有49例部分或完全缓解或疾病稳定。而且肿瘤缩小了30%以上，没有生长或扩散到其他部位。
2、在I/Ib期试验的14名患者中：
随访时间较长（中位时间为9.6个月）的患者中，客观缓解率为43%（6/14），疾病控制率达到%（14/14）！疾病缓解的患者中，有4位持续治疗时间已超过11个月。
3、31名结直肠癌和其他实体瘤患者中：
在可以评估的18名大肠癌患者中，客观缓解率为17%（3/18），其中2名继续接受治疗。疾病控制率为94%（17/18），其中12例患者继续接受治疗。
4、在可以评估的其他6名实体瘤患者中：
子宫内膜癌患者和胰腺癌患者均证实了有部分反应。1名卵巢癌和1名胆管癌患者发生了未经证实的部分反应。目前，所有6名患者仍在接受治疗。
目前，该试验仍在继续，旨在研究Adagrasib与其他靶向疗法或免疫疗法联用，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。
Adagrasib的长半衰期使其能在两次给药之间持续抑制KRAS，有助于在更长时间内产生更加持久的肿瘤反应，更大程度地缩小肿瘤。而且，该药在晚期肺癌患者治疗中具有较好的疗效，是继AMG后又一值得期待的药物，有望为KRAS突变患者提供一种新的治疗选择。
KRASG12D突变抑制剂：MRTX
另外，卡斯特罗博士指出，除KRASG12C突变外，KRASG12D突变也是KRAS突变中较常见的一种，在结直肠癌和胰腺癌患者中出现的几率远高于KRASG12C。它约存在于36%的胰腺、12%的结直肠、4%的NSCLC腺癌患者和6%的子宫内膜患者中。
KRASG12D突变目前也尚无对应的靶向药物，但有多个在研靶向药值得期待，如SOS1抑制剂BI和BI、BAY-、MRTX。
MRTX作为一种潜在的KRASG12D特异性抑制剂，能与激活和失活状态的KRASG12D突变体选择性地可逆结合，并且抑制其活性。它对KRASG12D的特异性是野生型KRAS的0倍以上，并且半衰期超过50小时，脱靶率较低。
在胰腺癌和结直肠癌动物模型中，MRTX能显著降低携带G12D突变的肿瘤大小，实现肿瘤消退。期待该药的进一步研究结果。
近年来，随着精准医学的进步，靶向治疗的发展日新月异，越来越多难治、罕见靶点被攻克，有望为癌症患者带来全新的治疗选择。
生活在这个时代，癌症患者其实是幸运的。请不要放弃希望，说不定明天或者下周就会迎来新的惊喜。
想了解更多新疗法相关信息或咨询中美远程会诊，欢迎后台留言或致电好医友（--）。
参考资料：