播散性曲霉菌病属于侵袭性曲霉菌病（IA）的特殊类型，其早期诊断困难，病变累及多个器官，病情多较危重，治疗难度相对较大。本文分享一例移植术后合并播散性曲霉病病例，以期提升对此疾病的认知。
专家简介刘圆圆硕士研究生毕业于北京大学医学部。医院血液科住院医师，主要从事造血干细胞移植工作。在复发难治白血病的异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病、感染、复发等多种移植合并症的诊断和处理方面积累了丰富的临床经验。
既往病史患者，女，14岁，年9月诊断为AML，伴FLT3-ITD、FLT3-TKD阳性，予多疗程化疗并行CAR-T治疗后，骨髓未见缓解。
移植前行骨髓穿刺。形态学：骨髓增生IV级，原始细胞占90%；免疫残留：83.87%的细胞表型为异常幼稚髓系细胞，基因提示FLT3-ITD、TKD均阳性。
次年8月行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），其父为行供者，HLA配型5/10相合，血型相合，以非血缘脐带血辅助回输。预处理方案：CLAG+白舒非+环磷酰胺+卡莫司汀+抗胸腺细胞球蛋白。移植方式：G-CSF动员后的骨髓、外周血造血干细胞；应用环孢素、小剂量甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病，共输注MNC8.98×/kg，CD34+细胞4.35×/kg，+11天血小板植活，+17天白细胞植活。
因其为高危AML，同年11月予回输冻存的外周血造血干细胞0.2×/kg，未见明显反应，遂予皮下注射干扰素。随后出现肠道、肺部、皮肤及肝脏排异，予激素、他克莫司、芦可替尼联合抗排异治疗。
术后随访见复发征象，对症治疗却反复发热年9月对患者行骨髓穿刺，提示形态学缓解，残留阳性，WT1升高，考虑为免疫学复发，予地西他滨化疗，同时口服BCL-2抑制剂。
随后患者合并粒细胞缺乏，伴发热、咳嗽、咳痰，G实验及GM实验阴性。胸部CT图像提示肺部多发斑片状影及实变影，多发空洞、支扩形成，考虑其合并真菌性肺炎，病原学上曲霉菌感染可能性大，抗真菌药物调整为两性霉素B联合伏立康唑，复查时空洞较前增大。
图1症状初期及2周后胸部CT图像
感染未能控制，发展为播散性曲霉菌病10月底患者出现尿血，腹部超声提示右肾出现无回声区，考虑肾脏出血，予静脉止血药物治疗。11月13日患者突发大量血尿，完善腹部增强CT提示双肾动脉瘤破裂。次日由血管介入科行双肾动脉选择性栓塞术，术后血尿症状好转。
图2腹部增强CT图像
10天后患者突发意识不清伴抽搐，血压升高，行头颅CT提示左侧基底节区脑出血，破入蛛网膜下腔及脑室系统。完善CTA检查证实左侧大脑中动脉动脉瘤。考虑预后极差，予以出院。
图3头颅CT图像
讨论：该患者术后为何易感染，又该如何规范治疗？
IA常见于血液系统疾病及恶性肿瘤患者，随着allo-HSCT的应用，儿童IA的发生率逐年上升，严重影响患者预后[1]。本病例同时存在中性粒细胞缺乏、allo-HSCT、长期应用免疫抑制剂和广谱抗生素、留置深静脉等多种危险因素，属于IA高危人群。
发热是IA最常见的临床表现，感染靶器官多为肺部，可扩散至其他器官，以脑部最常见[1]。当病变累及≥2个器官时，为播散性曲霉菌病[2]。该病例首先有肺部感染表现，以发热、反复咳嗽咳痰为主。组织病理或无菌体液培养阳性是IA诊断的金标准，但组织标本获取较难，体液培养敏感性较低[3]。肺部CT可用于IA早期诊断，早期可见多发结节或磨玻璃样浸润影（晕轮征），晚期出现空气新月征或空洞形成，但大多数儿童患者早期肺部CT少见特异性改变[3]。该病例症状初期，肺部影像学并不典型，同时合并肺部排异，区分是感染还是排异成为该病例早期诊断和治疗的难点。
对于IA的治疗，国内外指南均推荐首选伏立康唑，并建议治疗中监测血药浓度，维持在1-5mg/L[1]。结合我国国情，也建议两性霉素B作为一线用药。该病例采用伏立康唑联合两性霉素B治疗不理想，分析原因，除未进行规律血药浓度监测以外，推测存在耐药可能性。
?提示：对于白血病移植术后反复发热、常规抗生素治疗无效，同时合并多病灶浸润感染的患者，应考虑合并播散性曲霉菌病，并尽早及足疗程应用抗真菌治疗。
大咖点评
医院副主任医师
主要从事血液病及造血干细胞移植工作
侵袭性曲霉菌病（IA）是allo-HSCT后常见的合并症。重度和长期中性粒细胞缺乏、使用大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂的长期应用、移植物抗宿主病、深静脉留置及广谱抗生素的长期应用都是继发IA的危险因素。该例患者移植后出现免疫学复发，粒细胞缺乏期合并曲霉菌感染，播散及肺部、肾脏、头颅等多个脏器，其中头颅和肾脏出现血管侵袭性病变，导致患者出现大量血尿和基底节区脑出血。该类播散性曲霉菌病预后较差，针对高危患者要进行预防，初始治疗无效的患者应及时进行个体化治疗，可改善患者预后。本病例在allo-HSCT后合并IA的患者中具有一定的代表性，通过分享此病例的诊疗过程，有助于提高临床医师对IA的认识水平。参考文献：
1.中华医学会儿科学分会血液学组.中华儿科杂志,,52(6):-.
2.殷菊,等.临床儿科杂志,(05):60-61.
3.王莹.中华实用儿科临床杂志,,32(6):-.
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