本文作者：魏鹏霖
编辑排版：张日鹏
真菌感染严重危害人类的生命健康，全球约六分之一的人深受其害。每年有-万人死于真菌感染，这一数字甚至要高于死于疟疾或肺结核的病人，并且其易传播、难根除的特性，进一步增加了真菌感染性疾病的泛滥，因此如何发现新颖的抗真菌药物已成为国际疾病防控研究急于突破的重大难题。
“凡*蛇出没之处，七步之内必有解药”。这句话同样适用于真菌感染性疾病。真菌、细菌等微生物因为其资源丰富，代谢产物结构的多样化及潜在的成药能力，且许多真菌天然产物具有良好的抗肿瘤、抗菌、免疫抑制等活性，使得其成为抗真菌药物研究和应用的重要突破方向。
要研制新颖的抗真菌药物，那必然要明白药物是如何“解决”致病真菌的。一般来说，抗真菌药物有两种作用方式：直接杀死真菌细胞或阻止真菌细胞的生长和繁殖。但是它们是如何发挥作用的呢？
抗真菌药物药效针对的是真菌细胞中必需的结构或功能，而不是人体细胞，因此它们可以在不损害人体细胞的情况下对抗真菌感染。两种常见的靶点结构是真菌细胞膜和真菌细胞壁。这两种结构都包围并保护真菌细胞，当其中任何一个细胞结构受损，真菌细胞就会破裂并死亡。
抗真菌药物种类繁多，按照其化学结构和作用方式主要分为五类，分别是棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、唑类和丙酰胺类。
棘白菌素类化合物是一类由真菌产生的环肽类化合物，通过非竞争性的抑制1,3-β-葡聚糖合成酶的活性，阻碍真菌细胞壁的形成，导致真菌细胞壁渗透性改变使细胞破裂，从而发挥抗真菌的活性。并且由于人体中不存在1,3-β-葡聚糖合成酶，故该类化合物*性较小，颇受医疗领域青睐。而其中最著名的如卡泊芬净（caspofungin）和阿尼芬净（anidulafungin），可用于治疗粘膜和侵袭性念珠菌感染。
多烯类抗生素及其半合成衍生物是一类大环化合物，其特征是具有一系列对真菌活性至关重要的共轭双键，如两性霉素（amphotericin）和制霉菌素(nystatin)，该类化合物与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，改变了细胞膜的通透性，进而使细胞膜破裂而致真菌死亡，对于念珠菌等真菌造成的皮肤及口腔感染有着极好的疗效。
5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine）是一种人工合成的嘧啶类抗真菌药物，其能通过胞嘧啶渗透酶被真菌细胞吸收，并由特异性酶胞嘧啶脱氨酶转化为5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶在易感真菌细胞内依次转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸（FdUMP，一种非竞争性的胸苷酸合成酶抑制剂），进而可以干扰致病真菌细胞的RNA和DNA合成，抑制病原真菌生长繁殖。
唑类的伊曲康唑（itraconazole）和丙酰胺类的盐酸特比萘芬（terbinafinehydrochioride）也是具有广谱抗真菌活性的抗真菌类药物，它们能通过抑制病原真菌细胞膜重要组成成分麦角固醇的生物合成来达到杀灭或抑制真菌的作用，可用于治疗念珠菌和曲霉造成的感染性疾病。
近几年来，虽然已经有多种抗真菌药物上市，但由于多种因素的共同影响，寻找新方法、新理念来挖掘新作用靶点抗真菌药物依旧是一个迫在眉睫的问题。其中一方面是传统抗真菌药物的研究方法受限于研究对象、生产产量、成本、药物副作用等因素，传统方法发现的抗真菌药物数量逐年下降。另一方面，随着抗真菌药物的广泛应用，抗生素药品的滥用也成为了巨大问题，导致临床耐药真菌的不断增加，进一步增大了新药物研发的难度。
随着DNA测序技术和分子遗传操作技术的突飞猛进发展，使得科学家能从基因层面挖掘微生物隐秘天然产物多样性，可通过天然产物的途径获得基因重组菌株，进而合成特定的天然产物及类似物以发现具有应用价值的药物。再加上微生物生物制剂和天然活性分子可能作用于新靶点并具有较高选择性，生物合成手段为新颖抗真菌药物的发现和挖掘提供了一条天然、高效易编辑的探索手段。与此同时，化学合成与生物合成相结合的方法进一步开拓了未来抗真菌药研究开发的宏伟前景，将有助于推动新一代高效、低*性广谱抗真菌药物的研发。相信在全世界科学家们多领域的共同协作下，人类终将战胜病原真菌的威胁，筑起守护生命和健康的万里长城。
参考资料：
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