1摘要探讨伏立康唑血药浓度监测在儿童血液病临床治疗中的作用。收集年2月至年8月接受伏立康唑治疗的62例血液病患儿的临床资料,应用高效液相色谱法测定伏立康唑谷浓度。血液病儿童伏立康唑血药浓度达标率较低；小龄儿更易出现伏立康唑浓度偏低,需更大的体质量剂量达到治疗浓度。临床中合并用药时会影响伏立康唑血药浓度,伏立康唑血药浓度监测有利于指导血液病儿童个体化用药。伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物,对曲霉菌、念珠菌、隐球菌等均有较好的抗菌活性,在对血液系统疾病、免疫功能低下、器官移植患者真菌预防或治疗中广泛应用。伏立康唑在体内呈非线性药动学特点,药动学个体差异大,其血药浓度受年龄、CYP2C19基因多态性、药物相互作用、炎症反应等多种因素影响，目前各国的伏立康唑个体化用药指南均推荐对伏立康唑进行治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM)以制定个体化给药方案。然而儿童作为一个特殊的用药群体,其体内伏立康唑的代谢与成人不尽相同,需要更高的药物体质量校正剂量才能达到与成人相似的血药浓度。伏立康唑说明书及美国感染病学会指南中对儿童伏立康唑推荐给药剂量均高于成人，但是伏立康唑在儿童的临床应用仍缺乏大规模研究数据。
血液病患儿由于应用免疫抑制剂、化疗药物等因素发生侵袭性真菌感染的风险较高,临床上需应用伏立康唑预防及治疗真菌感染。这些患儿常同时存在复杂的联合用药情况、感染、营养不良等,这些因素均可影响伏立康唑的体内代谢,因此对应用伏立康唑的血液病患儿进行TDM是有必要的。
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资料和方法
1.1资料收集
LiquidChroma-tography，HPLC)，他克莫司采用微粒子免疫分析法(MicroneEnzymeImmunoassay，MEIA)，检测稳态血药谷浓度，记录患者信息。
本研究回顾性分析年2月至年8月于我院接受伏立康唑预防或治疗侵袭性真菌感染的62例血液病患儿的临床资料,包括年龄、性别、疾病类型、体质量、身高、体质量指数(BMI)、用药目的、给药方式、给药剂量、药物来源、感染部位、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清总胆红素(TBIL)以及联合用药情况等。1.2伏立康唑血药浓度监测所有患儿均接受静脉滴注和(或)口服的伏立康唑序贯疗法治疗。0~12岁、12~14岁且体质量50kg的患儿首次给药第一个24小时给予负荷剂量,每次6~9mg/kg静脉滴注或口服,q12h,后给予维持剂量，每次4~9mg/kg静脉滴注或口服，q12h。12~14岁且体质量≥50kg、15~17岁的患儿首次给药第一个24小时给予负荷剂量，每次mg静脉滴注或口服,q12h，后给予维持剂量,每次mg静脉滴注或口服，q12h。这些患儿应用伏立康唑3d达到稳态浓度后，在下一次给药前采集静脉血测定伏立康唑谷浓度。采用高效液相色谱法(HPLC)测定伏立康唑血药浓度，使用AgilentZORBAXSB-C18柱(4.6mm×.0mm,5μm)，流动相为乙腈、甲醇与醋酸铵缓冲液(10mmol/L,用醋酸调节pH至3.0)=27∶23∶50，流速为1mL/min,波长为nm。以卡马西平为内标，样品处理采用乙酸乙酯液萃取。药物浓度测定及质控工作由我院药剂科完成。设定的伏立康唑血药浓度有效治疗范围为1.0~5.5mg/L。伏立康唑制剂分为国产仿制和进口原研的口服及静脉注射剂型。根据伏立康唑体质量剂量分为3组,分别为4.0mg/kg组,4.0~6.0mg/kg组,6.0mg/kg组。1.3肝损伤评价患儿的实验室指标ALT40U/L或AST40U/L或TBIL21μmol/L考虑为出现肝损伤，药物肝脏*性分级具体参考美国国家癌症协会常见*性分级(版本5.0)。1级为ALT或AST正常范围2.5倍或TBIL正常范围1.5倍；2级为ALT或AST正常范围2.5~5.0倍或TBIL正常范围1.5~3.0倍；3级为ALT或AST正常范围5.0~20.0倍或TBIL正常范围3.0~10.0倍；4级为ALT或AST正常范围20.0倍或TBIL正常范围10.0倍。1.4统计学方法应用SPSS22.0软件。计量资料以x?±s表示,采用Mann-WhitneyU检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P0.05为差异有统计学意义。
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结果
2.1一般资料及伏立康唑用药情况62例血液病患儿年龄为6.5(0.9~16)岁，其中男39例，女23例,体质量(31.2±9.7)kg,身高(.2±34.1)cm,BMI16.8±3.1。疾病类型包括急性白血病54例(87.1%),淋巴瘤6例(9.7%),再生障碍性贫血2例(3.2%)。根据中国医师协会血液科医师分会中国侵袭性真菌感染工作组制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)》,其中伏立康唑目标治疗26例(41.9%),诊断驱动/经验治疗22例(35.5%),预防治疗14例(22.6%)。伏立康唑静脉用药28例(33例次),口服用药34例(40例次),71.2%例次的患儿应用伏立康唑进口剂型,28.8%例次的患儿应用伏立康唑国产剂型。真菌感染患儿的感染部位主要为肺部(93.8%),其中3例患儿存在全身播散性真菌感染,包括肺部、中枢神经系统、肝脾、皮肤。2.2伏立康唑血药浓度监测62例患儿共进行73例次伏立康唑谷浓度监测,其中有42例次伏立康唑血药浓度在治疗窗范围内,总体血药浓度达标率为57.5%(42/73)。年龄≤3岁和3岁患儿伏立康唑剂量分别为(5.4±1.3)mg/kg和(4.9±1.3)mg/kg,差异无统计学意义(P0.05),年龄≤3岁患儿伏立康唑浓度为(1.8±0.7)mg/L,低于年龄3岁的患儿的(2.61±0.21)mg/L(P0.05)。伏立康唑剂量6.0mg/kg组患儿的年龄、体质量、身高低于其他两组,差异有统计学意义(P0.05)。不同伏立康唑剂量组患儿感染部位、用药目的/方式、药物来源、伏立康唑剂量及达标率、肝损伤等比较差异无统计学意义(P0.05)。见表1。2.3药物相互作用患儿同时合并应用其他药物时监测伏立康唑浓度结果显示,合用糖皮质激素组与不合用组比较,伏立康唑浓度降低,差异有统计学意义(P0.05);合用美罗培南组与不合用组比较,伏立康唑浓度升高(P0.05),见表2。14例次患儿合并应用长春碱类(长春新碱/长春地辛)药物时,长春碱类用量减少至原量的2/3,未观察到长春碱类相关的严重不良反应。2.4肝损伤情况15例患儿在2周内合并使用甲氨蝶呤、左旋门冬酰胺酶/培门冬酶、阿糖胞苷,均未出现肝损伤,其他患儿未合并使用严重肝*性药物。伏立康唑治疗期间共有9例次出现肝损伤,发生率为12.3%,包括7例转氨酶升高,2例血清TBIL升高,其中有1例转氨酶及TBIL均有升高,均为1级药物不良反应。8例患儿的伏立康唑血药浓度在治疗窗内(4例血药浓度3.0mg/L,4例血药浓度为3.0~5.5mg/L),仅1例患儿血药浓度为11.5mg/L,减少伏立康唑用量及保肝治疗后肝功能恢复正常。肝功能异常患儿的伏立康唑血药浓度中位数为3.1(0.3~11.5)mg/L,肝功能正常患儿的伏立康唑血药浓度中位数为1.4(0.3~10.6)mg/L,两组比较差异无统计学意义(P0.05)。
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讨论
伏立康唑由于容量限制消除效应,口服和静脉给药均呈现出非线性药动学特点,同时由于年龄、CYP2C19基因多态性、药物相互作用、炎症反应等因素的影响,伏立康唑血药浓度具有很大的个体差异。血液病患儿因反复化疗、使用免疫抑制剂和广谱抗菌药物、静脉置管等有创性操作以及接受造血干细胞移植等因素影响,易发生侵袭性真菌感染,而伏立康唑是目前治疗儿童曲霉菌感染的首选药物。有研究发现儿童伏立康唑代谢清除速度较成人更快,而生物利用度较低,如儿童按照成人的给药方案会导致体内药物暴露量过低,可降低疗效而增加治疗失败风险,美国、欧洲、日本等指南均推荐对儿童进行伏立康唑TDM来指导用药。而对于血液病患儿来说,临床应用伏立康唑的同时常合并应用激素类、质子泵抑制剂、免疫抑制剂、化疗药物及靶向治疗药物等,因此伏立康唑给药期间对这些患儿进行TDM是非常必要的。本研究回顾性分析了我院血液病患儿应用伏立康唑时TDM情况,可为儿童个体化用药提供相关数据。不同年龄患者伏立康唑血药浓度存在差异。目前推荐伏立康唑血药浓度有效治疗范围为1.0~5.5mg/L。文献报道的成人伏立康唑有效血药浓度达标率为74.1%~86.7%。儿童伏立康唑代谢与成人不同,需要给予更大的体质量剂量才能达到血药浓度的有效治疗范围[8-9,16-17],尤其是5岁儿童,伏立康唑剂量甚至需达到每天38.0mg/kg。本研究纳入的62例血液病患儿总体伏立康唑血药浓度达标率为57.5%，且伏立康唑剂量6.0mg/kg组患儿的年龄、体质量、身高明显低于其他两组,3岁儿童伏立康唑浓度低于大年龄组,提示婴幼儿更容易出现伏立康唑血药浓度偏低,需更大的体质量剂量才能达到有效治疗浓度范围。其他因素如疾病类型、感染部位、用药目的/方式、药品来源、剂量、肝损伤等对伏立康唑血药浓度的影响差异无统计学意义。PereSP等报道30例侵袭性真菌患儿的伏立康唑血药浓度总达标率为43.0%，其中口服给药和静脉给药的达标率分别为38.0%和46.0%。我国报道的儿童伏立康唑血药浓度达标率为47.7%~50.0%。本研究与这些研究结果相似,均提示儿童应用伏立康唑按照药品说明书每次6~9mg/kg给药时,仅约50%的患儿血药浓度在有效治疗范围内,达标率较低,且较小年龄儿童伏立康唑治疗时需要较大剂量来达到有效治疗浓度范围,所以小龄患儿更需要进行临床TDM指导用药。而目前2岁儿童伏立康唑的推荐剂量尚不明确,还需要相关的药物代谢动力学及临床研究等来确定。药物相互作用也是影响伏立康唑代谢的重要因素。伏立康唑在体内主要经细胞色素P酶同工酶(CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9)代谢,并抑制细胞色素P酶同工酶的活性。而约50%的药物也通过此类酶进行代谢,这些酶诱导剂或抑制剂可降低或升高伏立康唑的血药浓度。血液病患儿应用伏立康唑时常面临着多种药物联合使用的情况,常见药物包括免疫抑制剂、激素、质子泵抑制剂、化疗药物、抗菌药物、阿片类药物等,这些药物相互作用复杂,目前联合用药尚缺乏具体剂量调整的推荐建议。质子泵抑制剂为CYP2C19、CYP3A4酶抑制剂,同时为CYP2C19、CYP3A4的底物,可提高伏立康唑血药浓度。而糖皮质激素是CYP3A4底物,可降低伏立康唑浓度,且其浓度与糖皮质激素剂量呈负相关。虽然阿奇霉素为CYP3A4抑制剂,但对伏立康唑的药动学参数影响结论不一致,对伏立康唑浓度影响不大。有研究发现,美罗培南是CYP3A4和CYP2C19的抑制剂,高剂量美罗培南与伏立康唑联用时可增加伏立康唑浓度,尤其在肾功能不全的患者中,需要减少伏立康唑用量。本研究发现血液病患儿合并应用质子泵抑制剂、阿奇霉素对伏立康唑血药浓度影响不大,可能与这两种药物的用药剂量及本研究样本量有限等因素有关,但临床应用时仍需密切监测伏立康唑浓度避免药物不良反应。糖皮质激素、美罗培南和伏立康唑联用时,两组患儿的年龄和伏立康唑剂量无明显差异,却分别使伏立康唑血药浓度降低和升高,这与文献报道结论一致。伏立康唑可通过影响细胞色素P酶使长春碱血药浓度升高,从而增加长春碱类药物的神经*性,可通过长春碱减量来避免。本研究中合并应用长春碱类和伏立康唑时,长春碱类用量均减少至原量的2/3,未见严重不良反应。血液病患儿临床治疗时常联合使用多种影响细胞色素P酶的药物,常导致伏立康唑血药浓度波动,及时进行TDM有助于保障用药的有效性及安全性。伏立康唑的不良反应主要有肝*性、视觉障碍、皮疹、神经*性等,伏立康唑浓度过高(5.5mg/L)可增加不良反应。国内外研究报道的儿童应用伏立康唑治疗不良反应发生率为3.0%~32.7%，主要为肝*性,其次为光过敏及皮疹。PereSP等研究发现,伏立康唑浓度与皮肤和神经系统不良反应的发生呈正相关,但对肝*性的发生无明显影响。本研究中血液病患儿伏立康唑肝损伤发生率为12.3%,9例患儿中仅1例患儿的血药浓度5.5mg/L,同时发现肝功能正常组与异常组患儿的伏立康唑血药浓度无明显差异,这与既往报道的伏立康唑肝*性特点相似,提示伏立康唑肝*性存在异质性,除了药物*性对肝功能的损害以外,肝功能可能还受到疾病状态、其他药物、遗传等因素的影响。综上所述,血液病患儿伏立康唑血药浓度达标率较低,仅约50%,小年龄儿童更易出现血药浓度偏低,需更大的体质量剂量达到有效治疗浓度。另外,血液病患儿临床治疗中合并用药复杂,可影响伏立康唑浓度,故伏立康唑血药浓度监测有利于指导血液病患儿个体化用药。参考文献来源：*志卓,*琳,贾月萍,陆爱东,张乐萍儿科药学杂志年第28卷第6期预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇
