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《东方呼吸联盟》，带您共探精彩病例~
患者体检发现双肺斑片影，结节影7年，临床症状轻，影像学进展缓慢，抗感染治疗无效，诊断一直不明。患者近一年肺部病变有急性加重和增大倾向。
临床上遇见这样的患者，医生该如何进行救治呢？且看医院呼吸与危重症医学科专家团队的精彩处理。
一、病例资料
病史：陈xx，男，67岁，职业：塑料厂老板。主诉：“体检发现肺部阴影7年”入院。现病史：医院体检发现肺部结节，未行处理。年6月8日随访胸部CT“两肺多发病变，双肺多发斑片、结节影”，医院住院诊治，行支气管镜检查并刷检及灌洗：抗酸杆菌、脱落细胞均阴性；并行左肺病灶肺穿刺。病理：未见恶性细胞及抗酸杆菌；多次痰涂片抗酸杆菌阴性。结核菌感染T细胞斑点试验（T-spot）：阳性；真菌：未见真菌孢子及菌丝。自身免疫抗体、呼吸道9联、风湿免疫、过敏原检测、肿瘤标志物均未见异常。予美洛西林舒巴坦+左氧氟沙星抗感染近2周病灶无变化。行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）示：双肺多发斑片影，且部分代谢不均（SUVmax=7.6），炎症可能。年复查胸部CT提示病灶与年无明显变化。年7月29日医院住院诊治。胸部CT示：两肺多发病灶较前增加。行经支气管超声引导鞘管引导下经支气管肺活检术（ENB-EBUS-GS-TBLB）术、支气管肺泡灌洗液（BALF）：分枝杆菌阴性。灌洗液宏基因组测序（mNGS）提示奈瑟菌；reads：脱落细胞阴性。病理结果：细支气管及周围肺间质纤维组织增生伴碳末沉着。年8月再次住院筛查。G试验：pg/ml，IgE：1.7IU/ml，GM试验：0.。胸部CT：两肺多发病变，右肺门及纵隔淋巴结稍大，考虑结核可能。入院查：荧光染色抗酸杆菌涂片阴性，分枝杆菌测序未检出；再次行支气管镜检查：左上叶尖后段刷检和灌洗未找到结核及肿瘤证据。患者自发现肺部病变以来呼吸道症状轻微，一般状况较好，无发热，盗汗及消瘦病史。入院后检查：-05-11：血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、DIC全套、心功能、自身免疫抗体、肿瘤标志物均未见异常。-05-07：G试验：10.00pg/ml；GM试验：5μg/l；T-Spot阳性；乳胶凝集试验阴性。-05：PET-CT检查：倾向低度恶性肿瘤性病变或炎性疾病如慢性肉芽肿性病变。-05-1：行支气管镜检查，于左上叶灌洗，并经左上叶尖段B1a支置入超声小探头，活检10余块送检病理及液基，抗酸染色阴性，病理未见明显异常。CT引导下经皮左上肺穿刺活检。病理：肉眼肿性炎伴坏死；特殊染色：抗酸（-），高碘酸-雪夫试剂法（PAS染色）（-）。外院病理会诊：提示肺慢性上皮样组织细胞性肉芽肿性炎，除外了结核、结节病、隐球菌、淋巴瘤等，考虑为非特异性肉芽肿性肺炎。-06-10：再次入院。胸部CT：两肺多发病变较前进展，左侧胸腔少量积液。于全麻导向鞘引导的超声内镜（EBUS-GS）引导下冷冻肺活检。BALF：利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术结核检测（X-pertMTB）阳性(+)。送检组织二代测序（NGS）：鸟分枝杆菌8序列；BALF+NGS：阴性。冷冻肺活检组织病理：慢性间质性肺炎。▎诊断：非结核分枝杆菌肺病[鸟分枝杆菌肺病（MycobacterialAviumComplexPulmonaryDiseases，MAC-PD）]合并肺结核。治疗：阿奇霉素mg口服qd；利福平胶囊0.45g口服qd；盐酸乙胺丁醇片0.75g口服qd；莫西沙星。十天后出院：阿奇霉素mg口服qd；利福平胶囊0.45g口服qd；盐酸乙胺丁醇片0.75g口服qd。后改为每周三次服用方案。-08-10：复查胸部CT：病灶明显吸收。胸部CT：-06-08图1-06-17图2-04-07图-06-10图4两肺多发病变较前片稍有进展，左侧胸腔少量积液-08-10图5治疗后
二、本例患者救治体会及背景知识
患者体检发现双肺斑片影，结节影7年。临床症状轻，影像学进展缓慢。抗感染治疗无效，诊断一直不明。患者免疫力正常，病变生长缓慢，病灶以增殖和肉芽肿慢性病变为主；加以早期病变范围小，组织标本获取不易和量少造成诊断耗时长。患者近一年肺部病变有急性加重和增大倾向。我们先后采用冷冻肺活检和经皮肺穿活检方法，取得更能满足病理诊断要求的组织标本。病理表现均提示肺部肉芽肿性病变。以此入手结合BALF+组织NGS和BALF、X-pert等优选的实验室技术得以明确诊断。治疗主要针对非结核分枝杆菌（NTM）的考虑：两次病理经过仔细会诊未获得结核的证据，结合患者环境暴露的高危因素，临床症状轻微，考虑NTM占优势的可能性大，给与规范的治疗病灶很快明显吸收（见上图）。诊治体会如下：1.临床医生应重视肉芽肿性肺疾病（GrartulomatosisDiseases，GLD）的诊断和鉴别诊断肉芽肿是由组织细胞（上皮样细胞）局限性浸润和增生所形成的境界清楚的结节样病灶。肺部是肉芽肿最易累及的脏器。GLD是一大组异质性疾病，是临床医生和病理科医生最难诊治的疾病之一，除了依靠病理专家外，临床医生需结合患者临床表现，影像学特征和病理学检查综合分析得以诊断。分析肉芽肿病灶分布与肺脏解剖结构的关系可为寻找病因提供重要线索。病理检查是GLD诊断和鉴别诊断的重要手段。除外感染性疾病引起的肉芽肿病变是重要的第一步，感染性疾病引起的肉芽肿性疾病的病理学诊断要结合特殊染色。呼吸科医师对此类疾病需较全面了解和足够的警惕。1）应知晓肉芽肿性肺疾病所包含的疾病（1）各种微生物感染所致肉芽肿：如结核或NTM、真菌（如曲霉、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌）、寄生虫感染等。（2）外源性过敏性肺泡炎。（）无机粉尘或异物沉积：硅沉着病、铍肺、吸入性肺炎（颗粒性物质吸入）等。（4）血管炎性肉芽肿病：肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、淋巴瘤样肉芽肿病、坏死性结节性肉芽肿病、支气管中心性肉芽肿病。（5）结缔组织疾病：类风湿结节。（6）其他原因不明的肉芽肿：结节病、朗格罕斯细胞组织细胞增多症。（7）遗传性：如慢性肉芽肿病、各种先天性免疫缺陷病导致的肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺疾病（GLILD）等。通常将GLD分为两大类，即感染性肺肉芽肿病和非感染性肉芽肿病，前者最常见的是分枝杆菌和真菌感染，后者最常见的是结节病和外源性过敏性肺泡炎。这4种疾病占肉芽肿性肺疾病绝大多数。另外，GLD中包含一些少见疾病。如：坏死性结节病样肉芽肿病（NecrotizingSacredGrartulomatosis，NSG）是一种少见的多发于肺内的良性肉芽肿性疾病。NSG可能是结节病的一个亚型，但有其本身独特的病变特点：如血管炎最明显，存在明显梗死样坏死。不治疗或给予类固醇激素治疗后通常可以痊愈。支气管中心性肉芽肿病：患者症状较轻，早期仅有急性支气管炎症状。影像学表现类似支气管曲菌病及支气管粘栓症，有肺叶及肺段实质性浸润及肺不张，激素治疗本病疗效甚佳，但可复发。淋巴瘤样肉芽肿病：（LymphomatoidGranulomatosis，LyG）该病与人类疱疹病*（EB病*）感染相关，免疫系统功能明显受损，介于淋巴组织反应性增生和恶性淋巴瘤之间的特殊病变。本病可侵犯全身多种脏器，肺部最常受累，其次是皮肤、肾脏和中枢神经系统。常伴有免疫或系统性疾病，影像学：以两下肺野周边多发结节影多见，沿支气管血管束和小叶间隔分布，结节具有空洞化、游走性和多变性的特征。原发性免疫缺陷病中的普通变异型免疫缺陷病（CommonVariableImmune-Deficiency，CVID）可见结节样病变，肝脏和肺肉芽肿浸润，伴低丙种球蛋白血症及反复感染。5.4％-10.0％CVID患者出现肉芽肿性肺部疾病，该病易伴发自身免疫性疾病（如溶血性贫血、恶性贫血、血小板减少等）和胃肠道恶性肿瘤。2）对病理学结果为肉芽肿者，应首先进行病原菌寻找，必须作特殊染色各种肺部微生物感染疾病，如结核或NTM、真菌（如曲菌、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌）、寄生虫感染等病理学上可表现为肉芽肿性改变。在立陶宛的一项研究中，例经支气管镜肺组织和支气管黏膜组织活检的肉芽肿肺疾病标本中，结节病50例，结核病例，两者共占79％，是肉芽肿性肺疾病最主要的病因。我国是结核病高发国家，结核病仍可能是国内肉芽肿性肺疾病的首要病因。而分枝杆菌是最常见GLD感染性原因。此外。另一大类肺感染性肉芽肿是真菌性肉芽肿，常规HE染色观察真菌困难，需要特殊染色。真菌的染色方法较多：如六胺银、PAS染色、黏液卡红染色等。应用这几种方法可证实各种微生物的存在，得以明确诊断。抗酸染色用于显示分枝杆菌。抗酸染色在结核分枝杆菌的阳性率为20%-0%。需要注意的是：分枝杆菌诊断，培养优于特殊染色；而特殊染色真菌感染诊断率高于培养，因此，需重视特殊染色在肺部真菌病的诊断价值。一项回顾性研究分析美国自年-年10年来，例肺活检标本诊断GLD的例（10.1%）的病因。结果显示：GLD最主要病因为分枝杆菌感染。在诊断方法上，8%的真菌感染是由特殊染色诊断，52%为培养诊断，其中42%培养阴性者特殊染色阳性；相反，分枝杆菌感染中，29%由抗酸染色诊断，7%由培养诊断。）坏死性和非坏死性肉芽肿的鉴别帮助明确病因肉芽肿坏死应始终警惕感染可能。坏死性肉芽肿最常见的病因为结核，干酪样坏死是结核的典型特征，但也可见于组织胞浆菌病、球孢子菌病。液化性坏死多见于真菌（如隐球菌、曲霉）等化脓性炎症病变。坏死性肉芽肿偶见奴卡菌、放射菌和病*感染。非感染性肉芽肿出现坏死，见于肺血管炎。对不能用感染解释坏死性肉芽肿，要注意抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎，类风湿结节，韦格纳肉芽肿的可能。非坏死性肉芽肿更可能是非感染性的。最常见的病因为结节病。结节病肉芽肿通常是非坏死性的，20％的结节样肉芽肿也可有少量中心性纤维素样坏死，但不属坏死性肉芽肿。过敏性肺炎通常是非坏死性的肉芽肿。经过抗酸染色和特殊染色排除了感染性疾病引起的肉芽肿后，如果临床仍然怀疑感染性病因，需做组织、肺泡灌洗液等培养继续排除。如果培养仍然阴性，经过临床再评估，感染仍然不能除外者，需要采用多项实验室技术联合/选取优选技术。2.X-pert对结核的诊断价值：常用的结核病原学检测方法：涂片抗酸染色、结核菌培养、即时荧光定量聚合酶链式反应（PCR）[结核分枝杆菌基因（TB-DNA）]、X-pert、RNA恒温扩增即时荧光检测（SAT-TB）等。除涂片抗酸染色外，其他检查阳性均可确诊结核，且特异度较高，但灵敏度差异较大。培养法灵敏度50%-80%，耗时-8周，限制了临床的使用。一项国内研究观察涂片抗酸染色、TB-DNA、SAT-TB、Gene-X-pert/RIF（X-pert）、和结核菌培养五种方法对各类坏死性结核性肉芽肿的诊断价值。结果发现：在干酪样坏死、凝固性坏死、脓肿及非坏死性肉芽肿组内，5种结核病原学阳性率由高到低顺序为X-pert、TB-DNA、SAT-TB、结核菌培养、涂片抗酸染色；X-pert在各组内阳性率均最高。X-pert较其他检测技术，在不同类型坏死的结核性肉芽肿病理标本中阳性率检出最高。Pierre等进行的一项回顾性研究探讨经支气管镜肺泡灌洗液样本检测X-pert对涂片阴性或干咳无痰怀疑肺结核患者的诊断价值。结果显示，0例患者2例培养阳性，与培养法相比，X-pert灵敏度80.0%，特异度98.6%；涂片灵敏度25%，特异度95.8%。以临床诊断为标准，灌洗液X-pert敏感性与培养相近（60%vs.67%)。X-pert是以半套式即时PCR技术为基础的全自动核酸扩增检测技术，2h内即可出结果，受到世界卫生组织（WHO）推崇。文献报道其特异度达98.0%-99.8%，灵敏度普遍高于传统涂片抗酸染色、结核菌培养。.
