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应用肺微生物群检测来预测肺移植受者的慢性 [复制链接]

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文献

今日分享一篇发表在Lancet杂志年1月刊的文献,通讯作者是美国密歇根大学呼吸与危重症医学部的MichaelPCombs教授。

前言

肺移植术后的生存率比其他实体器官移植差,术后存活1年的患者死亡的主要原因是慢性排斥反应。慢性排斥反应表现为同种异体肺的纤维化浸润,导致不可逆的肺功能障碍,称为慢性同种异体肺功能障碍(Chroniclungallograftdysfunction,CLAD)。炎症和免疫介导的事件,如原发性移植物功能障碍、急性排斥反应和供体特异性抗体的发展,已证实与CLAD的发展密切相关。然而,影响CLAD发展的因素还没有被完全理解。

在过去的十年里,非培养微生物学技术的应用揭示了传统上认为是无菌的下呼吸道,也有不同的和动态的细菌群落。肺部细菌在健康受试者中可观察到,在慢性肺部疾病中出现改变,而且与免疫反应的改变相关。近年来的几项研究表明,呼吸微生物群是独立预测包括急性和慢性的各种肺部疾病预后,例如肺细菌负担增加已被证明预示肺纤维化,并预示着行机械通气的危重患者的临床预后较差。痰菌多样性的减少预示着慢性阻塞性肺疾病的死亡率,而呼吸群落的改变预示着儿童支气管扩张和呼吸道感染的加重。

肺移植受者有几个独特的因素影响着细菌迁移和消除之间的平衡,这些因素共同形成了呼吸微生物群。免疫抑制药物减少基线免疫监测,预防性抗生素施加外源性选择压力,回流率的增加导致特定类群的迁移增加,手术吻合及去神经导致细菌清除减少。与健康个体相比,肺移植受者的呼吸微生物群特征发生了改变,包括细菌负担增加和肺群改变。到目前为止,肺部微生物群的差异对肺移植术后预后的临床意义尚不明确。我们假设肺微生物组是肺移植后慢性排斥反应的独立危险因素,代表了该高危人群临床变异的一个有待研究和目标来源。为了验证这一假设,我们对无症状、无CLAD的肺移植受者进行了前瞻性队列研究,这些受者在移植1年后接受按方案监测的支气管镜检查。我们评估了支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细菌负荷和菌群组成与随后发生的慢性排斥反应和死亡的相关性。

摘要

目的

呼吸微生物组的改变在慢性肺部疾病中很常见,与肺功能下降及疾病进展相关。肺移植后呼吸微生物群变化的临床意义,特别是那些与慢性异体肺移植功能障碍(CLAD)的发展相关的变化,尚不清楚。本研究的目的是评估健康肺移植受者肺微生物群特征对随后无CLAD生存的影响。

方法

我们对密歇根大学(AnnArbor,MI,USA)的一组肺移植患者进行前瞻性研究。我们分析了肺移植术后1年无症状患者在按方案进行支气管镜监测期间的脱细胞支气管肺泡灌洗液(BALF)中呼吸微生物组的特征。对于我们的主要终点,我们在1年支气管镜监测后天评估了复合的发生或死亡。我们主要的微生物组预测变量是细菌DNA负担(每mLBALF16SrRNA基因总拷贝数,通过微滴数字PCR定量)和细菌群落组成(通过细菌16SrRNA基因测序确定)。至少每3个月通过肺量测定对患者的肺功能进行连续随访,并根据国际心肺移植学会指南确诊为CLAD。

结果

我们分析了名患者的BALF,这些患者是在年10月21日至年8月25日移植后监测支气管镜检查期间收集的。在BALF抽样后的天随访期内,24例(18%)患者出现了CLAD,5例(4%)患者在确诊的CLAD发生前死亡,例(78%)患者在完全随访后仍然没有出现CLAD。在多变量生存模型中,在控制了人口统计学和临床因素(包括免疫抑制和细菌培养结果)后,肺部细菌负荷可预测在进行支气管镜监测后天内发生CLAD或死亡。当负荷作为一个连续变量进行分析时(每log10的负荷增加,HR[95%CI],p=0.)或以三分之一(细菌负荷中与最低三分之一,HR4·94[1··42],p=0·;最高vs最低,HR10·56[2··08],p=0.)。在发生了CLAD或死亡的患者中,肺部细菌群落的组成与存活和未发生CLAD的患者显著不同(多变量方差排列分析,在科分类水平上p=),尽管群落组成的差异与细菌负担相关。没有单个细菌类群与CLAD的发展或死亡明确相关。

结论

在无症状肺移植受者移植1年后,肺细菌负担增加是慢性排斥反应和死亡的预测因素。肺微生物群是一种未被充分研究的、可能改变的同种异体肺移植功能障碍危险因素。

讨论

在这项研究中,我们发现在健康的肺移植受者中,肺微生物组可以预测慢性排斥反应或死亡的发展。即使在控制了其他潜在预测因子和已知的CLAD风险因素后,移植1年后测量的肺部细菌负荷也可以独立预测CLAD的发展或死亡。患者的预后可通过肺部细菌负荷和肺部细菌群落组成来预测,但不能通过传统的培养微生物学评估来预测。我们的研究结果表明,肺微生物群是肺移植后发生慢性排斥反应的一个新的、潜在的可改变的危险因素。这些结果揭示了目前对CLAD发病机制的认识不足。先前确定的CLAD预测因子要么代表宿主免疫功能紊乱(如原发性移植物功能障碍、急性细胞排斥和供体特异性抗体),要么代表急性感染发作(如CMV肺炎和病毒性肺炎)。

我们的结果表明,肺微生物群,甚至在健康和无症状患者中,可能参与了CLAD综合征的发病机制。考虑到肺微生物群和肺免疫张力之间的良好相关性,即使在健康状态下,我们认为肺细菌是移植后肺部炎症和同种异体移植功能障碍的一个可能的关键驱动因素,与急性感染无关。另一种解释是,在CLAD发病机制中,肺部细菌是无辜的旁观者,反映了一些潜在的宿主紊乱。与此不同的是,我们发现肺微生物群与宿主功能障碍指标(免疫抑制、急性排斥或肺免疫细胞数量)之间没有关联,而且肺微生物群与急性和慢性肺部疾病的实验模型的发病机制有因果关系。进一步的研究,包括介入的人类研究和转化动物模型,将需要确认肺移植排斥反应中肺微生物组的因果意义。我们的研究设计和分析方法解决了以前肺移植受者肺微生物组研究的几个关键局限性。迄今为止,大多数研究都是对方便样本的回顾性分析,受样本量小、队列异质性(如移植后不同时间)和急性呼吸道感染的混杂影响。

我们的前瞻性研究对一大批无症状肺移植受者进行了随访,这些受者在移植1年后接受了按方案进行的支气管镜监测,最大限度地减少了移植后不同时间和并发呼吸事件可能改变肺微生物组的潜在混淆。此外,到目前为止,大多数肺移植微生物组研究只

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