曲霉菌感染

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肺部真菌感染,呼吸科医生的烦恼 [复制链接]

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烦恼一、痰培养查出真菌很多,白色念珠菌见的太多,曲霉也经常有报,要不要下诊断有点烦,给治疗更是头痛,药很贵疗程长。

烦恼二、胸部CT扫的越来越薄,结节+空洞,肿块+晕征,治不好的肺炎斑片团块影,都要考虑下真菌,问题是典型的少,不确定的少。

烦恼三、呼吸科以老年病人多,抗生素应用往往必不可少,侵袭性真菌感染存在易感因素,虽然可查下G实验、GM实验,但以此为依据的话,误诊和漏诊就会太多了。

烦恼四、真菌的种类多,想要搞清楚,真不容易,念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、肺孢子菌、组织胞浆菌等等,烦恼总是要解决的,只是要花点时间分门别类的来学。

烦恼一解决方案:痰培养标本避免长时间暴露于空气中,空气中的真菌分布广泛,凡有人迹之处,皆可有空气真菌生长。大气中已知的真菌有种,在室内常附着在物体表面,能自动或随人的活动而扩散。室内真菌种类主要有芽枝孢霉属、曲霉属、镰刀霉属、青霉属等。在这种情况下考虑为空气污染,抗真菌药物是绝对不应该使用的。

患者痰涂片、痰培养显示白色念珠菌,可能为人类口腔正常定植菌,痰中分离到念珠菌属很普遍,对诊断没有特异性。真正的念珠菌肺炎很少见。遇到这种情况则不盲目应用抗真菌药物。如果对定植的白假丝酵母菌也给予治疗,就属于过度治疗。

可能是呼吸道真菌定植,人体在与外界相通的部位如消化道、上呼吸道、泌尿生殖道等部位有大量呈孢子状态生长的真菌,而并未损伤局部组织或出现症状。定植可以是真菌和宿主之间建立长期持续的共生关系或是无害关系,但也可转化为真菌感染,特别是免疫力下降的时候。下呼吸道的真菌定植主要见于长期使用广谱抗菌药物、肿瘤患者接受放化疗后、留置静脉导管、长期使用肾上腺皮质激素治疗、粒细胞缺乏、营养不良、免疫低下以及使用呼吸机等高危因素者的患者。

有研究显示,在呼吸机相关肺炎(VAP)患者中,下呼吸道真菌定植非常普遍,比例高达56.6%,其中念珠菌属占98%,下呼吸道念珠菌定植对于非中性粒细胞减少、非艾滋病的危重患者并不意味着发生真菌性肺炎。所以如果仅根据真菌定植结果就制订治疗方案,容易造成抗真菌药物的过度使用,甚至造成有害的结果。

痰培养到的细菌是侵袭性真菌感染,不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染,引起常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等。特别是临床表现相符合,是需要抗真菌治疗。

烦恼二解决方案:胸部CT只能作为参考。

烦恼三解决方案:真菌,现在已经发现了七万多种真菌,估计只是所有存在的一小半。真菌的细胞壁中主要成分为几丁质、纤维素、葡聚糖、甘露聚糖等,和植物的细胞壁主要是由纤维素组成的不同,细菌细胞壁主要成分则是肽聚糖。

G试验:又称1,3-β-D葡聚糖试验,检测的是真菌的细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖,人体的吞噬细胞吞噬真菌后,能持续释放该物质,使血液及体液中含量增高。GM试验:检测的是半乳甘露聚糖(glactomannan,GM),半乳甘露聚糖是广泛存在于曲霉和青霉细胞壁的一种多糖,菌细胞壁表面菌丝生长时,半乳甘露聚糖从薄弱的菌丝顶端释放,是最早释放的抗原,可以通过酶联免疫吸附试验法进行检测。

G试验、GM试验鉴定范围对比

从上表也能看出:G试验阳性,GM试验可能为阴性,如念珠菌属、镰刀菌属感染;G试验阴性性,GM试验可能为阳性,如隐球菌属感染。G试验适用于除隐球菌和接合菌(毛霉菌)外的所有深部真菌感染的早期诊断。

念珠菌感染者血清平均G试验值为pg/mL;曲霉感染者平均G试验值为pg/mL;镰刀霉感染者平均G试验值为pg/mL;隐球菌和接合菌(毛霉、根霉)细胞壁不产(1-3)-β-D葡聚糖,G试验值为0。

G试验假阳性:(1)使用纤维素膜进行血透,标本或患者暴露于纱布或其他含有葡聚糖的材料;(2)静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品;(3)链球菌血症;(4)操作者处理标本时存在污染。另外,使用多糖类抗癌药物、放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液等也可能造成假阳性。

GM试验对其他真菌检测无效,且敏感性和特异性受诸多因素影响,以下情况可出现GM试验假阳性:(1)使用使用半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦;(2)新生儿和儿童;(3)血液透析;(4)自身免疫性肝炎等;(5)食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。

GM试验假阴性:(1)释放入血循环中的曲霉GM(包括甘露聚糖)并不持续存在而是会很快清除;(2)以前使用了抗真菌药物;(3)病情不严重;(4)非粒细胞缺乏的患者。

烦恼四解决方案:引起肺部感染真菌分成以下类别。

菌类

菌属

菌种

酵母菌

念珠菌

念珠菌(假丝酵母菌)属:白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌

非念珠菌

毛孢子菌属:白吉利毛孢子菌、头形毛孢子菌隐球菌属:新生隐球菌酵母属:酿酒酵母菌

霉菌

曲霉

烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、构巢曲霉、白曲霉

非曲霉

接合菌:毛霉、根霉、根毛霉、犁头霉、小克银汉霉

暗色孢霉属:外瓶霉、德氏霉、链格孢霉、离蠕孢霉、凸脐孢霉

青霉菌属:马内菲青霉(属双相型真菌)、橘青霉、产黄青霉、扩展青霉、斜卧青霉、软毛青霉

镰刀霉菌属:串珠镰刀霉、增生镰刀霉

赛多孢霉菌属:尖端赛多孢霉、多有赛多孢霉

链格孢霉菌属:交链孢霉

拟青霉菌属:拟青霉

双相型真菌

球孢子菌

粗球孢子菌、厌酷球孢子菌一.

副球孢子菌

副球孢子菌

组织胞浆菌

组织胞浆菌

孢子丝菌

申克孢子丝菌

芽生菌

皮炎芽生菌

地霉菌

白色地霉菌

类真菌

肺孢子菌、奴卡菌、放线菌、葡萄状菌

下面介绍主要的几个肺真菌病

(一)肺念珠菌病:

-年的回顾性分析,例肺真菌病,前5位,肺曲霉病37.9%,肺念珠菌病34.2%,肺隐球菌病15,6%,肺孢子菌病4,8%,肺毛霉病2.1%。其中例念珠菌病,白色念珠菌62.9%,热带念珠菌12.3%,近平滑念珠菌6.2%,季也蒙念珠菌3.1%,克柔念珠菌2.5%。

多见于粒细胞缺乏、中心静脉留置导管、腹部大手术、激素和抗生素治疗、糖尿病、肾功能不全、器官移植等高危人群。

临床症状有不能解释的持续发热、鹅口疮、皮疹(特别是汗诊)、咳嗽,甚至剧咳,咳少量白色黏液痰或浓痰。血型播散型常出现迅速进展的循环和呼吸衰竭。X线呈支气管肺炎改变或片状浸润或融合,可有空洞形成。下呼吸道分泌物、肺组织、胸水、血直接涂片或培养出念珠菌即可确诊。痰液直接涂片或培养出念珠菌并不能诊断为真菌病,因有10%~20%的正常人痰中可找到白色念珠菌,若3%双氧水含漱3次从深部咳出的痰(合格痰)连续≥2次培养出同一菌种的念珠菌则有诊断参考价值。血培养念珠菌阳性是念珠菌菌血症可靠的诊断证据。部分患者G试验阳性(需除外假阳性),可为临床诊断提供重要参考。

(二)肺曲霉病:

曲霉是条件致病菌,一般不致病,最常见的是烟曲霉,其次是黄曲霉,还有黑曲霉、土曲霉。经呼吸道吸入主要感染途径,2.5-3.5um大小的曲霉孢子直达肺泡,较大的孢子可在鼻咽部、鼻窦定值。IPA时曲霉可侵入血循环而播散至全身多个脏器。

临床表现复杂,常见3种类型:过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、曲霉球(最常见症状是咯血)和侵袭性肺曲霉病(为粒细胞缺乏或接受广谱抗生素、激素、免疫抑制剂治疗过程中出现不能解释的发热、干咳、胸痛,咯血等)。

肺曲霉球CT特征为肺空洞或胸膜腔内圆形致密阴影,其边缘有透光晕影。若空腔较大,尚可见球形阴影有蒂与洞壁相连,形如钟摆,球形阴影可随体位变化而改变形态。如果空洞较小,球形病灶填充了大部分空腔,其晕影很小,仅呈一狭长的半月形透亮带。侵袭性肺曲霉病CT特征:早期为炎症阴影,周围呈现薄雾状渗出(“晕轮征”),随后炎症病灶出现气腔实变,可见支气管充气征,再后可见病灶呈现半月形透光区(“空气半月征”),进一步可变为完整的坏死空洞。其诊断采用上述提到的3级诊断标准。GM试验阳性提供重要参考。

(三)肺隐球菌病:

隐球菌中具有致病性的主要是新生隐球菌及其变种(目前至少有9种)。临床症状和体征:从无症状到急性肺炎表现,差异甚大,无特异性,合并脑膜炎者可有头痛、头晕、呕吐等脑膜刺激征。

影像学表现:结节或团块状阴影较为常见,占40%~60%,单发或多发,见于一侧或双侧肺野,常位于胸膜下,大小不一,直径1~10cm,边缘光整,也可表现为模糊或有小毛刺。常有空洞形成洞壁比较光滑,早期可在呈现结节性密度影中有均匀一致、非常规整的低密度区。结节或团块伴光整的低密度坏死或空洞对肺隐球菌肺病有重要的参考价值,特别是呈多发性时,此种征象多见于免疫机制健全的患者;肺实质浸润占20%~40%,单侧或双侧,与其他病原体肺炎难以区别,多见于免疫功能低下患者;弥漫性粟粒状阴影或肺间质性病变比较少见,可发生在AIDS患者;胸腔积液较少见,一旦出现,抽取积液进行病原体检查有重要诊断意义。

病原学和组织病理学检查:①抗原检测:多糖抗原检测隐球菌荚膜特异性高。肺隐球菌病患者血清抗原检测阳性率40%,因此提倡应用BALF和胸腔积液送检。②组织病理学检查:凡有条件者应采用经皮或经支气管肺活检,进行病理组织学检查。在肉芽肿或胶冻样病灶见到典型的有荚膜、窄颈、芽生但无菌丝的酵母型菌,有确诊意义。

(四)肺接合菌病(肺毛霉病):

接合菌纲包括7个目和30个科。但只有毛霉目和虫霉目具有医学重要性。为条件致病菌。

临床特点是很快出现发热、组织坏死。不同的临床类型常与患者的基础疾病有关。该病的预后与基础疾病、感染类型及是否得到早期诊断和治疗有关。多见于糖尿病、饥饿、重度烧伤、静脉注射毒品和其他疾病,如白血病、淋巴瘤、使用细胞毒药物或皮质类固醇激素等免疫抑制性治疗、使用去铁胺(一种铁螯合剂用于治疗铁过多)治疗和严重外伤。人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者合并感染的发病率逐渐上升。

病原菌包括毛霉、米根霉。因病原菌经呼吸道侵入肺所致,少数因吸入鼻脑接合菌分泌物继发。常见持续发热和迅速进行性肺部浸润。大多表现为非特异性支气管肺炎。当侵入肺动脉产生血栓和坏死时,出现胸痛、咳血痰和大咯血。临床表现:咳嗽89%、发热85%、咯血63%、胸痛26%、气促26%,胸部CT:单发或多发性侵润影,好发上叶,死亡率超过50%。G试验(-)

(五)肺孢子菌肺炎:

90%的PCP病例发生在CD4+T淋巴细胞计数</ul的AIDS病人中,也可发生在器官移植、血液系统恶性肿瘤、激素治疗等细胞免疫抑制患者。发热、干咳和渐进性呼吸困难、低氧血症是本病主要临床症状,很少咯血。即使肺内出现大片炎症改变,但体征很少。影像学上早期呈弥漫性肺泡和间质浸润性阴影(弥漫性点状或毛玻璃模糊影),迅速融合而成为广泛肺实变,可见支气管充气征。一般不累及肺尖、肺底和肺外带。呼吸道或肺组织标本检到8个子孢子的包囊可以确诊。

(六)马尔尼菲青霉菌(PM):

是青霉菌中惟一的呈温度双相型的致病菌,东南亚地区流行。本病可发生于健康者,但更多见于免疫缺陷或免疫功能抑制者,主要是侵犯单核吞噬细胞系统,即肺、肝、肠淋巴组织、淋巴结、脾、骨髓、肾和扁桃体等,以肺及肝最为严重。本菌主要寄生于细胞内,靠细胞免疫清除,AIDS患者因细胞免疫缺陷好发本病。

临床表现为发热、畏寒、咳嗽、咳痰、消瘦乏力、肝和脾及浅淋巴结肿大、皮疹、皮下结节或脓肿等。白细胞计数显著增多,不同程度的贫血。X线片示弥漫性网状结节状,局限及弥漫性蜂窝状改变及局限性侵润影,可出现胸腔积液。

马尔尼菲青霉病常隐匿发病,皮肤损害是播散型马尔尼菲青霉病的临床特征,皮损常见于面部、躯干上部及上肢,皮损种类多样,有人认为坏死性丘疹是本病最特征性的表现,隆起于皮肤的丘疹中央发生坏死,坏死处凹陷呈脐窝状。皮损中容易查到马尔尼菲青霉,对临床诊断很有帮助。

(七)组织胞浆菌病:

一种由组织胞浆菌引起的疾病,可引起原发性肺部病变和经血流播散。组织胞浆菌病可见于全世界,在美国的地方性流行,于吸入带菌的尘埃,可以引起急性感染。95%的病例无症状,愈后只留下钙化点。健康人常不治自愈。但免疫功能低下或缺损者,如恶性病,或用大量皮质激素和免疫抑制剂,或吸入大量孢子后,形成肺部病灶,通过淋巴或血行播散到全身。胸部X线表现为肺上叶单个或多个空洞,其周围的肺组织有炎症侵润,可有胸膜增厚,但胸腔积液少见,可见纵膈钙化。血常规多数有贫血和血小板减少,转氨酶升高。

组织胞浆菌分为三型,肺型由于吸入组织胞浆菌的孢子而致病,有急性和慢性之分。播散型常并发于网状内皮系统疾病,病情危重,皮肤型多见于成人,皮肤损害以面部及颈部为多。

急性肺组织胞浆菌病起病很急、伴有全身不适、发热、寒颤、咳嗽、胸痛、出汗、呼吸困难。但阳性体征很少,胸部X线检查可见散在的结节状阴影或局限性肺部浸润。原发性肺部感染的基本病变是病灶性肉芽肿伴以肺门淋巴结炎。肺部肉芽肿性损害的多少与吸入致病菌的量有关。这种急性型是一种良性过程,大都自行缓解,仅有0.1%~0.2%的可能性发展成全身性疾病。

慢性肺组织胞浆菌病其临床表现很似慢性肺结核,如咳嗽、胸痛、发热、寒颤、呼吸困难、咯血、虚弱、疲倦乏力、盗汗、体重下降等,可借免疫学实验协助诊断,查痰找到真菌更可确诊。

(八)放线菌病(actinomycosis):

是由放线菌引起的慢性化脓性肉芽肿性疾病,本菌为正常人口腔、龋齿、扁桃体隐窝中的常存菌。当人体抵抗力下降或粘膜表面破损而发病。也可来自血行播散或腹部病灶的直接蔓延。以颈面部(60-63%)、腹部(18-28%)和胸部(10-15%)居多。

肺放线菌病。起病多缓慢,有低热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、体重下降。常见部位为肺门和肺底,病变波及胸膜可形成脓胸和胸壁瘘管,排出含硫黄色颗粒脓液。肺部病变可蔓延到纵隔引起上腔静脉综合征,蔓延至心包、胸椎、肋骨、膈肌,形成膈下脓肿。亦可经血行播散,侵犯脑、心瓣膜、肝、肾等器官,产生相应症状。X线表现具有多样性,可为大片模糊影,肺实变、团块状阴影、薄壁空洞。

(九)奴卡菌病:

系由奴卡氏菌属引起的局限性或播散性、亚急性或慢性化脓性疾病;分布世界各地,动物亦可被感染,我病原和流行病学本病可由星形奴卡氏菌、巴西奴卡菌或豚鼠奴卡菌引起,病菌为需氧菌,存在于土壤。带菌的灰尘、土壤或食物通过呼吸道、皮肤或消化道进入人体,然后局限于某一器官或组织,或经血循环散播至脑、肾或其他器官。

常先因吸入本菌抱子引起肺部的原发感染,也可经血源播散而至脑引起脑部感染。胃肠道的原发或继发感染可经粘膜、溃疡所引起。皮损则多因皮肤外伤处受菌污染而引起。约75%的病例有肺部症状,呈小叶或大叶肺炎改变,常为慢性。但也可以是单个孤立的肺脓疡。

血源播散时可波及脑,发生多发性病灶。肾脏为第三个易被波及的器官,由皮质渐延及髓质。此外尚可侵及心包、心肌、脾、肝及肾上腺。各部位淋巴结均可发生病变,尤以颈部及腋部为多见。与放线菌病不同,骨骼极少受累。

胸部X线表现:中等密度以上的小片状或大片状肺部侵润性病变,单发或多发性结节及单个或多个肺脓肿,可有空洞,可伴有淋巴结肿大,但少有钙化。

不同病原所致肺真菌病的治疗:

(一)肺念珠菌病:(1)支气管念珠菌病:氟康唑mg,1次/d,必要时静脉滴注;症状改善后可改为mg/d,疗程持续至症状消失;或合格痰标本真菌培养连续2次阴性,也可选用伊曲康唑;若鉴定为耐氟康唑非白念珠菌可选用伏立康唑口服、棘白菌素类或两性霉素B静脉给药。(2)原发性念珠菌肺炎:①病情稳定者给予氟康唑mg,1次/d,静脉滴注,病情改善后改用口服;②病情不稳定者给予氟康唑mg,1次/d,静脉滴注,联合5-氟胞嘧啶~mg?kg-1?d-1,分3~4次静脉滴注,亦可使用伊曲康唑静脉给药;③耐氟康唑肺非白念珠菌病:选择两性霉素B、伏立康唑、棘白菌素类。

(二)肺曲霉病:(1)寄生型:肺曲霉球频繁或大量咯血时推荐手术切除,抗曲霉药物全身应用疗效不肯定,口服伊曲康唑可能有益;(2)过敏型:首选激素治疗。急性期推荐剂量:泼尼松0.5mg?kg-1?d-1,2周后改为隔日给药,疗程3个月;减量应根据症状、胸部x线检查和总IgE水平酌定,要求总IgE降低35%以上。(3)侵袭型:可选用下列药物:伏立康唑,伊曲康唑,卡泊芬净或米卡芬净,含脂质两性霉素B。

(三)肺隐球菌病:(1)免疫功能正常者的肺隐球菌病:①无症状者:医学观察或口服氟康唑~mg/d,疗程3~6个月;②轻、中症状患者:口服氟康唑~mg/d,疗程6~12个月;或伊曲康唑~mg/d,疗程6~12个月;不能口服者应用两性霉素B0.5~1.0mg.kg-1.d-1(总量1~2g);③重症患者:两性霉素B0.5~0.8mg.kg-1.d-1(或相当剂量含脂制剂)+5-氟胞嘧啶37.5mg,1次/6h口服,退热或培养转阴(约6周)后,改用氟康唑mg/d口服,可持续至24个月;④合并隐球菌脑膜炎患者:首选两性霉素B0.7-1.0mg.kg-1.d-1+5-氟胞嘧啶mg.kg-1.d-1连续2周,然后改用氟康唑mg/d,维持治疗至少10周;-

(四)肺毛霉病:目前临床有确切疗效的是两性霉素B,应迅速增量至0.5~1.5mg.kg-1.d-1,总量为2.5~3.0g,通常需要与氟胞嘧啶联用,以改善疗效。有文献报道泊沙康唑(posaconazole)对肺毛霉病有一定的疗效,可作为两性霉素B无效或不能耐受时的替代药物,建议剂量为mg,1次/8h口服。糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少是发生肺毛霉病的重要危险因素,迅速控制此类基础疾病,对改善预后十分重要。对于肺部局限性病变者,如能承受手术,可行外科手术治疗。

(五)肺孢子菌病:首选甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMZ),近年来,国内有少数文献报道卡泊芬净单药治疗肺孢子菌病有效,但目前尚缺乏大样本的前瞻性研究结果。激素抑制PCP的炎症反应和由此造成的肺损伤可使中重度PCP的病死率降低近50%;目前普遍推荐在PaOmmHg、PA-aOmmHg或BALF中性粒细胞10%均应使用激素作为辅助治疗,并主张在TMP-SMZ前15~30min给药。抗肺孢子菌治疗疗程:在AIDS并发PCP时疗程为3周,非AIDS患者可缩短至14d。

(六)肺马内菲青霉病:治疗选用两性霉素B,2周后改用伊曲康唑口服治疗lO周。HIV/AIDS患者应长期使用伊曲康唑。

(七)肺组织胞浆菌病:免疫功能正常者轻症时可以不治疗;中度或免疫损害患者选用伊曲康唑,过去主张疗程1年,近来认为短程同样适用。重症则首先应用两性霉素B,总量达1.0g,然后改用伊曲康唑口服治疗9个月。若合并脑膜炎则不推荐使用伊曲康唑。

(八)放线菌:青霉素-0万U数天-数周,然后改口服,疗程轻的2个月,重的6-12个月。青霉素过敏的选用红霉素、克林霉素、利福平。

(九)奴卡菌:磺胺药为首选,头孢三代抗生素有效,尽量根据药敏来选药,疗程6-12个月。

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