随着化疗药物、移植技术、免疫抑制剂、广谱抗生素等被广泛应用，侵袭性真菌感染的发病率逐年增高，日渐成为住院患者致残、致死的一个重要因素。尤其在造血干细胞移植患者中，严重真菌感染患者往往预后不良。
一、造血干细胞移植受者侵袭性曲霉菌感染的预防
既往研究显示，在异基因造血干细胞移植（HSCT）受者中，侵袭性真菌感染（IFI）的发病率为8.8%，而曲霉菌感染（IA）（7.2%）是最常见的真菌感染[1]。考虑到IA与患者不良结局相关，明确危险因素将有助于指导临床医生制定合适的预防策略以及诊断、治疗方法。
IA危险因素
HSCT受者IA的危险因素可分为五类，分别为：
①患者基本情况：血细胞减少、行HSCT时肿瘤分期、HSCT类型、抑制性T细胞、发生移植物抗宿主病（GVHD）、免疫抑制药物的使用等；
②固有免疫状况：Toll样受体的多样性、纤溶酶原多态性、甘露糖结合凝集素及其他多态性；
③生活因素：工作、吸烟、居住地环境、养宠物和植物等；
④合并症：糖尿病、铁过量、既往有病*和真菌感染史；
⑤年龄。
IA的预防用药推荐
目前，异基因HSCT受者预防曲霉菌感染的常用药物有泊沙康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B等。其中泊沙康唑是一种广谱唑类抗生素，在体外对多种真菌病原体具有活性，包括曲霉菌、念珠菌、结核菌、镰刀菌等。
一项发表在新英格兰医学杂志的研究，评估了泊沙康唑vs氟康唑对接受HSCT治疗后发生GVHD患者真菌感染的预防作用。结果显示，泊沙康唑对所有侵袭性真菌感染的预防效果与氟康唑相当（真菌感染发生率分别为5.3%vs9.0%,p=0.07）,在预防曲霉菌感染方面优于氟康唑（曲霉菌感染发生率分别为2.3%vs7.0%，p=0.），此外泊沙康唑组患者IFI死亡率低于氟康唑组（1%vs4%，p=0.）。该研究提示，对于HSCT受者，泊沙康唑可作为曲霉菌感染的预防性用药之一[2]。
权威指南对HSCT受者曲霉菌感染预防性用药的推荐如下图所示[3,4,5]：
ECIL:欧洲白血病抗感染指南；ESCMID:欧洲曲霉菌病的诊断和管理指南；IDSA:美国感染病学会曲霉病的诊断和管理指南
二、从免疫重建角度谈GVHD期真菌预防
接受HSCT治疗的患者由于免疫功能受到严重损坏，在HSCT后淋巴系统会逐渐重建，即免疫功能重建，这对于患者移植后抗感染、防止肿瘤复发等有重要意义[6]。免疫重建分为固有免疫重建（粒细胞和单核巨噬细胞）和特异性免疫重建（T细胞和B细胞），前者较为迅速（中性粒细胞、单核细胞及NK细胞约在移植后2-4周），后者较为缓慢（尤其是CD4+T淋巴细胞）[7]。
GVHD是移植治疗相关死亡主要原因之一，由供体T细胞攻击受者同种异型抗原所致，分为急性GVHD（aGVHD，移植天以内发生）和慢性GVHD（cGVHD，移植天以后发生）[8]。
免疫重建与GVHD的发生及真菌感染间有着密不可分的关系。T细胞在抗真菌机制中发挥了重要作用，而T细胞活化又是介导GVHD发生的关键环节，且T细胞表达水平与GVHD严重程度成正相关[9]，GVHD发生和免疫抑制药物的使用又可导致免疫重建延迟，使真菌感染的风险增加[10]。研究显示，GVHD患者发生IFI风险是无GVHD患者的2.9-4.6倍[11,12]。此外，感染与GVHD均是导致移植失败的主要原因[13]，因此GVHD期需要积极抗真菌防治。
年IDSA曲霉菌病诊治指南推荐，对于伴有GVHD、具有发生IA高风险的异基因HSCT患者，推荐进行抗真菌预防；对于慢性免疫抑制的GVHD患者，推荐在整个免疫功能低下期间持续进行抗真菌预防[3]。年NCCN癌症相关感染的预防及治疗指南推荐，对于异基因HSCT后中性粒细胞减少症持续时间较长或伴有GVHD的患者需要进行抗真菌预防[14]。
那么，如何做好GVHD期真菌预防呢？
首先，由于GVHD患者需要接受多种免疫抑制药物治疗，因此应选择药物相互作用少的抗真菌药物；
其次，选择广谱抗生素，以抵抗多种致病真菌的威胁；
第三，由于药物在肺组织中的浓度及活性是抵御曲霉菌病的关键防线，因此需选择在肺泡细胞中浓度高的药物；
最后，所选药物需疗效好、安全性佳。
泊沙康唑仅是CYP3A4的抑制剂,药物间相互作用少，且其在肺组织的浓度为血浆浓度的40倍，可有效抵御真菌侵袭[15]。既往研究显示，泊沙康唑不仅预防IFI疗效好，且患者不良事件发生率低，是GVHD期抗真菌预防药物的优选之一[2]。
讨论
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关于HSCT受者的不良嗜好（如抽烟）使移植后真菌感染风险增加这一结论是否有相关研究数据来支持？
在恶性血液病诊断前，若患者有多年吸烟史，这会对患者气道造成较大损害，通常来说，每天抽10根烟是一个临界值，若患者每天抽的烟超过10根，则移植后真菌感染的风险将升高。
CD4+T淋巴细胞计数降低是IFI发生的危险因素，那么这个值低于多少及低值状态持续多久将导致IFI风险增加?
目前，临床对于这个值没有统一标准，只能说若CD4+T细胞值恢复慢，将增加IFI发生风险。
是否要根据CD4+T淋巴细胞计数来停用预防性抗真菌药物？
目前临床没有这方面的指导。对于使用免疫抑制剂的患者，通常都会使用一些预防性抗真菌药物。
总结
HSCT后侵袭性曲霉菌感染与患者不良预后相关，早期采取预防措施对改善患者生存具有重要意义。而HSCT后患者将经历免疫重建，其与GVHD的发生密切相关，而GVHD的发生将增加真菌感染的风险，因此在GVHD期应积极预防真菌感染。泊沙康唑的药物相互作用少、疗效好、不良反应少，可作为HSCT后抗真菌预防用药的优选。
参考文献
[1]GirmeniaC,etal.Incidenceandout
